NOTCH4基因突变在牙骨质-骨发育不良中的首次发现：分子机制与诊断新视角

本研究报道了一例携带NOTCH4基因突变的牙骨质-骨发育不良(COD)病例，通过TSO500测序技术首次揭示Notch信号通路在COD发病机制中的潜在作用。该发现扩展了COD的分子图谱，为区分COD与牙骨质-骨化纤维瘤(COF)提供了新的分子标志物，对临床诊断和治疗策略制定具有重要意义。

　　

颌面部纤维-骨性病变的诊断一直是口腔病理学领域的重大挑战，特别是牙骨质-骨发育不良(cemento-osseous dysplasia, COD)与牙骨质-骨化纤维瘤(cemento-ossifying fibroma, COF)的鉴别诊断，常因组织学特征重叠而困扰临床医生。传统诊断主要依赖影像学特征——COD表现为边界不清的病变，而COF则显示清晰界限。然而，随着分子病理学的发展，研究者们开始探索这些病变背后的遗传学基础。

荷兰乌得勒支大学医学中心(UMC Utrecht)的研究团队在《Virchows Archiv》发表了一项突破性发现。通过对一例32岁女性患者的下颌角病变进行多学科分析，包括全景X线、SPECT/CT影像学评估和组织病理学检查，结合TSO500高通量测序技术，首次在COD病例中鉴定出NOTCH4基因的剪接位点突变(c.2021+1G>A)。该突变预计导致Notch4蛋白功能丧失，为理解COD的分子发病机制开辟了新视角。

关键技术方法包括：1) 采用TSO500 panel进行下一代测序；2) 使用Franklin平台(Genoox)进行变异调用；3) 通过Alamut VisualPlus和SpliceAI进行剪接预测分析；4) 基于ACMG指南的变异分类。样本来源于临床手术切除的颌骨病变组织。

影像学与组织学特征

全景X线显示右下颌第二磨牙远中的界限不清的放射不透区，符合COD的典型表现。

SPECT/CT融合成像显示病变区域代谢活跃。

组织学检查显示相互连接的骨小梁网络，缺乏明显的成骨细胞镶边，这是COD的特征性表现。

分子发现

测序分析鉴定出NOTCH4基因的高度保守剪接位点突变，生物信息学预测显示该突变将导致异常剪接和蛋白质功能丧失。这与既往报道的RAS-MAPK通路突变共同构成了COD的分子异质性图谱。

讨论与意义

Notch信号通路在骨发育和重塑中的双重作用为解释COD的病理机制提供了新思路。虽然NOTCH4突变在COF中尚未见报道，但这一发现提示Notch信号异常可能是纤维-骨性病变的共同分子特征。该研究强调了分子检测在颌骨病变鉴别诊断中的价值，特别是对于组织学特征重叠的病例。未来研究需要扩大样本量以验证NOTCH4突变在COD中的频率和功能意义，并探索其作为治疗靶点的潜力。

这项研究不仅丰富了COD的分子图谱，也为开发基于分子特征的诊断流程奠定了基础，最终将促进对颌骨纤维-骨性病变的精准分类和个体化管理。