布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗血液恶性肿瘤患者中乙肝病毒再激活的临床特征与风险分析

本研究针对布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKis)治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)时引发的乙肝病毒(HBV)再激活问题，通过多中心回顾性分析首次报道了HBV相关死亡病例及zanubrutinib治疗中突破性再激活案例。研究人员发现6例HBsAg阴性/HBcAb阳性患者（5例接受ibrutinib，1例接受zanubrutinib）出现HBV再激活，其中62岁男性患者因肝肾综合征死亡，提示在HBV流行地区需建立BTKis治疗期间的HBV监测与预防新策略。

　　

在乙肝病毒(HBV)高流行的东亚地区，血液肿瘤治疗面临特殊挑战。随着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKis)如ibrutinib和zanubrutinib成为慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的重要治疗选择，其通过抑制B细胞受体(BCR)信号通路产生的免疫抑制效应可能诱发HBV再激活。尽管抗CD20单抗(如rituximab)相关HBV再激活已有明确预防指南，BTKis的潜在风险却缺乏系统研究。韩国汉阳大学九里医院等机构的研究团队在《Blood Research》发表的多中心研究，首次揭示了BTKis治疗中HBV再激活导致的死亡病例，为临床实践敲响警钟。

研究采用回顾性队列设计，纳入2010-2024年间接受至少1个周期BTKis治疗的CLL/MCL患者，要求基线HBsAg或HBcAb阳性，排除近期使用抗CD20单抗者。通过监测HBV血清标志物(HBsAg、HBsAb、HBcAb)、HBV DNA载量及肝功能指标，定义再激活标准为ALT≥3倍基线值且>100 U/L，或HBV DNA>1,000 IU/mL，或HBsAg血清学转换。

Patient characteristics

研究筛选出6例符合标准的患者（5例CLL接受ibrutinib，1例MCL接受zanubrutinib），中位年龄62岁。值得注意的是，所有患者基线均为HBsAg阴性/HBcAb阳性的"已缓解"HBV感染状态，且未接受抗病毒预防。

First case

81岁女性CLL患者接受ibrutinib治疗12个月后出现HBV DNA>9×10⁸ IU/mL暴发性再激活，经tenofovir治疗后病毒载量下降，但最终死于COVID-19。

Second case

62岁男性患者在ibrutinib治疗22个月后发生HBV再激活（HBV DNA 4.45×10⁸ IU/mL），尽管使用entecavir仍进展为肝硬化合并肝肾综合征死亡，成为首例BTKis相关HBV致死病例。

Sixth case

63岁MCL患者尤为特殊，在ASCT后接受zanubrutinib治疗期间，尽管持续entecavir预防仍出现HBV DNA 3.8×10⁷ IU/mL的突破性再激活，提示现有预防方案可能不足。

讨论部分强调了三项重要发现：一是首次证实BTKis治疗可导致HBV相关死亡；二是报道了zanubrutinib治疗中突破预防的再激活案例；三是揭示东亚人群可能因高HBV流行率面临特殊风险。该研究为HBV流行地区的BTKis临床应用提供了关键警示，建议将HBV筛查和预防纳入治疗规范，同时呼吁开展前瞻性研究制定精准监测方案。鉴于BTKis在Waldenstr?m巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤等疾病中的拓展应用，这一发现具有更广泛的临床指导价值。