阿贝西利(Abemaciclib)通过GSK3β-CD44/TCF7L2轴抑制胶质母细胞瘤干细胞特性的机制研究

针对胶质母细胞瘤(GBM)干细胞(CSCs)驱动的肿瘤侵袭难题，研究人员揭示了CDK4/6抑制剂阿贝西利(Abemaciclib)通过抑制GSK3β磷酸化调控CD44/TCF7L2表达，显著抑制肿瘤球形成和EMT通路，为靶向治疗间质型GBM(MES-GBM)提供新策略。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤，其癌症干细胞(CSCs)在肿瘤进展中扮演关键角色。虽然CDK4/6抑制剂阿贝西利(Abemaciclib)已显示出治疗潜力，但其超越RB蛋白磷酸化的作用机制仍待阐明。最新研究发现，该药物能通过糖原合成酶激酶3β(GSK3β)介导的调控网络，显著抑制CD44和TCF7L2这两个关键转录因子的表达，从而破坏GBM细胞的肿瘤球形成能力。

转录组分析揭示，阿贝西利处理后的GBM细胞表现出上皮-间质转化(EMT)通路显著抑制。机制研究表明，无论是普通肿瘤细胞还是干细胞样肿瘤球，药物均能降低GSK3β的磷酸化水平。值得注意的是，使用GSK3β特异性抑制剂可重现相同表型，证实了GSK3β-CD44/TCF7L2调控轴的存在。动物实验进一步验证，原位移植瘤模型中阿贝西利处理组不仅肿瘤生长受限，CD44表达也明显下调。

通过对TCGA和CGGA数据库的深度挖掘，研究发现具有不良预后的间质型GBM(MES-GBM)亚型存在EMT相关基因的异常高表达。当用阿贝西利处理MES样LN229细胞系时，GSK3β磷酸化水平和EMT标志物表达同步下降。这些发现不仅阐明了阿贝西利抑制EMT通路的新机制，更为靶向CSCs治疗恶性GBM提供了理论依据，特别是为临床难治的MES-GBM亚型带来了新的治疗希望。