ICAM-1标记前脂肪细胞并通过免疫细胞粘附限制白色脂肪生成的新机制

本研究揭示了ICAM-1作为前脂肪细胞标志物的关键作用，通过构建Icam1+/CreERT2小鼠模型，研究人员发现ICAM-1+前脂肪细胞通过粘附免疫细胞形成"免疫检查点"，在肥胖状态下限制脂肪生成。该研究为理解脂肪组织稳态调控提供了新视角，对肥胖及相关代谢疾病的治疗具有重要启示意义。

　　

在能量代谢研究领域，脂肪组织的动态平衡机制一直是科学家们关注的焦点。传统观点认为，脂肪组织的扩张主要通过成熟脂肪细胞的肥大（hypertrophy）和脂肪前体细胞分化导致的增生（hyperplasia）两种方式实现。然而，究竟是什么机制控制着前脂肪细胞（preadipocyte）向成熟脂肪细胞的分化进程？这个看似简单的问题背后，隐藏着复杂的调控网络。特别是在肥胖状态下，脂肪组织中大量浸润的免疫细胞与前脂肪细胞之间是否存在直接相互作用？这种相互作用又如何影响脂肪生成（adipogenesis）？这些问题成为理解代谢紊乱发生机制的关键。

中国科学院上海营养与健康研究所的研究人员通过创新的实验设计，揭示了细胞间粘附分子-1（Intercellular Adhesion Molecule-1， ICAM-1）在前脂肪细胞命运决定中的关键作用。这项发表在《Cell Death & Differentiation》上的研究，不仅鉴定出ICAM-1是前脂肪细胞的标志物，更发现其通过介导前脂肪细胞与免疫细胞的粘附，形成了一个独特的"免疫检查点"，在生理和病理条件下调控脂肪生成过程。

研究人员运用了多项关键技术：单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析脂肪基质血管组分（SVF）细胞异质性；构建Icam1^+/CreERT2谱系追踪小鼠模型；流式细胞术分选ICAM-1⁺和ICAM-1^-细胞亚群；免疫荧光显微技术观察细胞间相互作用；以及代谢组学分析脂肪组织代谢特征。人类脂肪组织样本来自整形手术患者，用于验证小鼠研究发现。

ICAM-1⁺前脂肪细胞的鉴定与特性

通过单细胞RNA测序分析，研究人员发现ICAM-1在脂肪基质细胞（ASCs）中特异性高表达于具有成脂潜能的细胞亚群（cluster 0）。流式分析显示CD31^-CD45^-Sca-1⁺PDGFR-α⁺ICAM-1⁺细胞高表达PPARγ、C/EBPα等成脂关键基因，在体外培养中能自发形成脂滴，证实这群细胞是定型的前脂肪细胞。利用Fabp4-Cre;mTmG报告小鼠，发现Fabp4表达的早期脂肪细胞绝大多数为ICAM-1⁺，进一步确认了ICAM-1作为前脂肪细胞标志物的特异性。

ICAM-1⁺前脂肪细胞在肥胖中的动态变化

构建的Icam1^+/CreERT2;mTmG谱系追踪模型显示，ICAM-1⁺前脂肪细胞定位于血管周围，在出生后发育和饮食诱导肥胖过程中都能产生GFP⁺的成熟脂肪细胞。高脂饮食（HFD）喂养显著增加了ICAM-1⁺前脂肪细胞中Fabp4的表达比例和增殖活性（EdU掺入实验）。RNA-seq分析揭示ICAM-1⁺FABP4⁺细胞表现出更强的有丝分裂纺锤体和成脂通路活化，说明这群细胞是肥胖条件下脂肪组织扩张的主要来源。

ICAM-1介导的免疫-前脂肪细胞相互作用

免疫荧光观察发现约25-50%的ICAM-1⁺前脂肪细胞与CD45⁺免疫细胞（包括巨噬细胞、T细胞）直接接触。这种相互作用依赖于ICAM-1与其配体整合素α_Mβ₂（CD11b/CD18）的结合。体外实验显示，免疫细胞可通过这种粘附抑制前脂肪细胞的自发和诱导性分化。在整合素α_M缺陷小鼠中，这种抑制作用减弱，导致脂肪细胞数量增加但体积减小，形成增生性肥胖（hyperplastic obesity）。

ICAM-1缺失对代谢的影响

通过骨髓移植构建基质细胞特异性ICAM-1缺失模型（WT>ICAM-1^-/-），发现这些小鼠在高脂饮食下表现出更严重的肥胖和胰岛素抵抗。代谢组学分析显示其内脏脂肪组织中糖酵解代谢降低，而柠檬酸循环中间产物和奇数链脂肪酸积累，提示脂肪生成和脂质储存增强。这些变化与人类肥胖患者脂肪组织中ICAM-1表达水平与BMI呈正相关的结果一致。

这项研究系统阐明了ICAM-1作为前脂肪细胞标志物和脂肪生成检查点的双重功能。在生理状态下，ICAM-1通过维持前脂肪细胞与周围免疫细胞的粘附，形成特殊的免疫微环境（immune niche），抑制前脂肪细胞的过度分化；而在肥胖情况下，这种抑制作用的减弱可能导致脂肪组织的病理性扩张。这一发现不仅完善了我们对脂肪组织稳态调控的认识，更重要的是揭示了免疫细胞-前脂肪细胞相互作用在代谢紊乱中的关键作用，为开发靶向脂肪组织增生的代谢疾病治疗策略提供了新思路。特别是ICAM-1-整合素α_Mβ₂相互作用轴的发现，可能成为干预肥胖相关胰岛素抵抗的新靶点。