东亚人群多基因评分预测性能的系统评估：新加坡华人健康研究的启示

本研究针对多基因评分(PGS)在东亚人群中的预测性能差异问题，系统评估了2173个PGS在519个性状中对58种基线表型的预测能力。新加坡基因组研究所等机构研究人员发现，遗传力较高的性状(如身高和2型糖尿病)表现出更强的PGS关联性，而行为特征关联较弱。特别揭示了BMI和高血压对T2D PGS(PGS003444)的调节和中介效应，为东亚人群精准医疗提供了重要依据。

　　

在基因组医学快速发展的今天，多基因评分(PGS)作为评估个体疾病风险的重要工具，其应用潜力日益凸显。然而一个不容忽视的问题是，目前绝大多数PGS都基于欧洲人群的全基因组关联研究(GWAS)数据开发，在非欧人群中的预测性能存在显著差异。这种"欧洲中心主义"的遗传学研究格局，严重制约了PGS在全球范围内的公平应用。据统计，截至2024年底，GWAS研究中欧洲裔参与者占比高达94.57%，而亚洲裔仅占3.89%。这种代表性失衡使得一个重要科学问题亟待解答：基于欧洲数据开发的PGS在东亚人群中究竟表现如何？

新加坡国立大学杨潞龄医学院儿科系与新加坡基因组研究所的研究团队针对这一问题开展了开创性研究。他们以新加坡华人健康研究(SCHS)队列为基础，系统评估了2173个PGS在23，622名华裔成年人中对58种基线表型的预测能力，相关成果发表在《Communications Biology》上。

研究人员采用了多种关键技术方法：从PGS Catalog下载并处理3683个PGS评分文件，使用PLINK软件成功生成3671个评分；对SCHS队列中23，622名参与者进行基因分型和质控；利用GCTA软件估计SNP(单核苷酸多态性)基础的遗传力；采用线性回归和逻辑回归分别评估PGS对数量性状和二分类性状的预测性能；使用结构方程模型(SEM)分析中介效应。

研究结果主要体现在以下几个方面：

【Primary associations for PGSs in the SCHS dataset】

研究发现性状的SNP基础遗传力与PGS预测性能呈正相关(r=0.874)。身高表现出最高的遗传力估计(h²=0.472)，其最佳PGS(PGS002803)可解释8.9%的表型变异。相比之下，看电视时间等行为性状遗传力最低(h²=0.024)。在二分类性状中，2型糖尿病(T2D)遗传力最高(h²=0.470)，其最佳PGS(PGS003444)使AUC(曲线下面积)提高0.086。

【Secondary associations for adult height and T2D】

除体成分相关PGS外，肺功能测量指标(如用力呼气量)的PGS与身高显著相关。T2D与性激素结合球蛋白(SHBG)等内分泌性状的PGS呈显著负相关，支持了SHBG在T2D发病中的潜在作用。

【Modification and mediation effects of hypertension and BMI categories on incident T2D】

研究发现BMI和高血压显著调节T2D PGS的效应(P_interaction=1.11×10^-6和2.10×10^-3)。SEM分析显示，PGS对T2D的影响部分通过BMI(β_{indirect-effect}=0.055)和高血压(β_{indirect-effect}=0.022)介导。值得注意的是，在非超重且无高血压人群中，T2D PGS的预测性能最佳(AUC=0.774)，显著高于超重合并高血压人群(AUC=0.709)。

这项研究具有多重重要意义：首先，系统评估了PGS在东亚人群中的预测性能差异，填补了该领域的知识空白；其次，揭示了关键风险因素(BMI和高血压)对遗传风险的调节机制，为精准预防提供了靶点；再者，证实了部分基于欧洲数据开发的PGS在亚洲人群中仍保持较好预测力，而种族匹配的PGS表现更优，为未来PGS开发策略提供了重要参考。

研究团队特别指出，虽然某些PGS(如T2D和身高)在亚洲人群中表现出良好的预测能力，但整体而言，增加非欧人群的遗传学研究代表性仍是当务之急。这项研究不仅为东亚人群的精准医疗实践提供了重要依据，也为解决全球遗传学研究中的代表性不平等问题做出了示范。