靶向降解GSPT1和NEK7的分子胶前药ABS-752：肝细胞癌治疗新策略

《Communications Chemistry》：Targeted degradation of GSPT1 and NEK7 by a molecular glue prodrug for treatment of HCC

本研究针对肝细胞癌(HCC)治疗困境，开发了新型CRBN(脑蛋白)调节分子胶前药ABS-752。通过VAP-1(血管粘附蛋白1)介导的活化机制，该化合物选择性降解GSPT1(真核翻译终止因子)和NEK7(NIMA相关激酶7)，在10种PDX模型和Hep3B异种移植模型中展现显著抗肿瘤活性，目前已完成I期临床试验。这项研究为代谢疾病相关HCC提供了靶向蛋白降解(TPD)新方案。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球癌症死亡的主因之一，预计到2050年年死亡病例将突破120万。虽然传统致病因素如HCV、HBV感染率下降，但代谢疾病相关HCC病例显著增加，美国已有36-37%病例归因于此。当前治疗手段对晚期患者效果有限，亟需开发新型靶向疗法。

Captor Therapeutics的研究团队在《Communications Chemistry》发表的研究中，开发出首款能同时降解GSPT1和NEK7的分子胶前药ABS-752。该化合物通过独特的VAP-1依赖活化机制，在肝硬化组织中特异性激活，展现出"双靶点"降解优势：GSPT1降解直接抑制肿瘤增殖，而NEK7降解可能通过调节NLRP3炎症小体改善肿瘤微环境。

研究采用AlphaLISA/TR-FRET检测三元复合物形成，通过TMT标记定量蛋白质组学分析靶蛋白降解谱，利用X射线晶体学解析CRBN-DDB1-GSPT1-ABT-002复合物结构(3.9?，PDB ID:9HNE)。体内实验采用CD-1小鼠和食蟹猴进行PK研究，并在NSG小鼠中建立Hep3B异种移植模型和10种HCC PDX模型评估疗效。

【Identification of CRBN-based compounds】

通过表型筛选发现先导化合物AAC-215，其衍生物ABS-752对19种HCC细胞系中的13种产生>50%活力抑制，显著优于母体化合物。Western blot显示6h处理即可实现GSPT1完全降解(DC₅₀<10nM)，而NEK7和CK1α降解较慢。

【Targeting GSPT1 is crucial】

CRISPR构建的GSPT1 G575N突变株完全抵抗ABS-752作用，证实GSPT1是核心靶点。值得注意的是，ABS-752不依赖传统三元复合物形成机制，这通过AlphaLISA实验得到验证。

【Discovery of ABS-752 metabolic conversion】

LC-MS/MS揭示ABS-752经VAP-1氧化为醛中间体ABT-971，最终转化为活性分子ABT-002。人肝硬化肝组织显示461μM K_m值，而PXS-4728A抑制剂可完全阻断该转化。

【In-vivo effects】

在10mg/kg BID剂量下，Hep3B异种移植模型出现完全肿瘤消退。10种PDX模型中，LI6643模型显示100%缓解，另有3种模型TGI>50%。食蟹猴实验显示0.1mg/kg即可在6h内降解80% GSPT1和65% NEK7。

该研究突破性地实现了三点创新：首次报道VAP-1激活的前药型分子胶；证实GSPT1/NEK7共降解的协同效应；通过组织特异性活化拓宽治疗窗口。晶体结构显示ABT-002的羧基与CRBN GLU377形成关键氢键，这种独特结合模式为后续设计提供蓝图。鉴于VAP-1在肝硬化组织的高表达特性，ABS-752有望成为首个针对晚期HCC的靶向蛋白降解疗法。