基于蛋白质组学的生物年龄时钟揭示中老年阶段加速衰老与痴呆风险的关联

本研究通过建立蛋白质组学生物年龄时钟(PACs)，首次系统评估了中老年阶段生物年龄加速(PAA)与认知功能下降及痴呆风险的关联。研究团队利用ARIC和MESA两大队列的纵向数据发现，每5年PAA增长使晚期痴呆风险提升2.14倍(HR=2.14[1.67-2.73])，且晚期PACs预测效能显著优于中年期。该成果为痴呆早期预警提供了新型蛋白质标志物体系，对实施精准预防策略具有重要临床意义。

　　

随着全球老龄化加剧，痴呆已成为威胁老年人健康的重大疾病。尽管年龄是痴呆最主要的危险因素，但个体间生物衰老速度存在显著差异。传统以时间为单位的"日历年龄"难以准确反映机体真实的衰老状态，这促使科学家们寻找更精确的生物年龄评估方法。近年来，蛋白质组学技术为破解这一难题提供了新思路——血液中的蛋白质表达谱会随年龄发生规律性变化，这些变化可能比时间流逝更能反映个体的生物学状态。

美国明尼苏达大学等机构的研究团队在《Communications Medicine》发表的重要研究，创新性地建立了适用于中老年两个生命阶段的蛋白质组学生物年龄时钟(Proteomics-based aging clocks, PACs)。研究人员利用ARIC研究(社区动脉粥样硬化风险研究)11,758名中年(平均58岁)和4,934名老年(平均77岁)参与者的蛋白质组数据，通过弹性网络回归(elastic net regression)构建了能够量化生物年龄的预测模型。这些模型随后在MESA研究(动脉粥样硬化多民族研究)的5,829名参与者中得到验证。

研究采用的关键技术包括：1) SOMAscan技术平台(V4.0)定量检测4,955种血浆蛋白质；2) 弹性网络回归算法构建年龄预测模型；3) 病例-队列设计分析痴呆发病率；4) 主成分分析整合多维度认知测试分数。通过比较预测年龄与实际年龄的差异，计算出蛋白质组学生物年龄加速(Proteomics-based age acceleration, PAA)指标。

研究结果：

1. 1.

   生物年龄时钟的建立与验证

   在ARIC队列中，中年和老年PACs与实际年龄的相关系数分别达到0.86和0.91。验证队列显示，每5年PAA增长使全球认知功能评分下降0.11-0.17个标准差，效应强度与APOE ε4等位基因携带状态相当。

2. 2.

   认知功能关联分析

   中年期PAA主要影响执行功能(β=-0.14[-0.19,-0.09])，而老年期PAA同时损害记忆(β=-0.11[-0.18,-0.05])和执行功能(β=-0.19[-0.24,-0.14])。这种差异可能反映了痴呆病理进程的时间特征——执行功能损害通常早于记忆障碍出现。

3. 3.

   痴呆风险预测

   

   中年期每5年PAA使痴呆风险增加20%(HR=1.20[1.04-1.36])，而老年期PAA的预测效能更强(HR=2.14[1.67-2.73])。在MESA队列中验证得到相似结果(HR=1.23[1.04-1.46])，证实了PACs的跨人群适用性。

4. 4.

   关键蛋白质标志物

   研究发现15种在中老年阶段持续发挥预测作用的核心蛋白质，包括：

   • •

     神经发育相关蛋白：多效生长因子(PTN)、脊索样蛋白1(CHRD1L)

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     细胞应激标志物：生长分化因子15(GDF15)、转胶蛋白(TAGLN)

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     细胞外基质成分：管腔蛋白(LUM)、含CUB结构域蛋白1(CDCP1)

讨论与意义：

该研究首次系统比较了中老年两个关键生命阶段的蛋白质组衰老特征，揭示了生物年龄加速与痴呆风险的剂量-反应关系。特别重要的是，老年期PACs展现出更强的预测效能，这可能反映了衰老相关蛋白表达变异度随年龄增大而增强的特点。从转化医学角度看，这些蛋白质标志物不仅为痴呆早期筛查提供了新工具，其涉及的细胞粘附、神经发育等通路还为干预靶点开发指明了方向。

研究的创新性体现在：1) 建立具有时间特异性的PACs体系；2) 在多种族队列中进行外部验证；3) 揭示PAA与认知域损害的阶段性特征。局限性包括缺乏痴呆亚型分析和部分混杂因素控制不足。未来研究可进一步探索这些蛋白质标志物在临床风险分层中的应用价值，以及它们作为治疗靶点的潜在可能性。