海马区FGFR1-Notch-BDNF信号轴失调通过抑制成年神经发生促进抑郁症发生发展的机制研究

本研究揭示了抑郁症患者海马齿状回中FGFR1特异性过表达通过激活Notch-BDNF信号通路促进成年神经发生（AHN）的分子机制。韩国科学技术院（KAIST）团队运用光遗传学技术动态解析了FGFR1下游级联反应，发现年龄相关的Numb蛋白表达增加会破坏该信号轴，导致老年抑郁症患者治疗抵抗。该发现为开发靶向Numb的抑郁症干预策略提供了新思路。

　　

抑郁症作为复杂的心理障碍，其分子机制至今尚未完全阐明。传统"单胺假说"虽能解释部分症状，但对海马体积缩小等结构性改变缺乏合理解释。近年来，生长因子信号紊乱与抑郁症的关联备受关注，特别是脑源性神经营养因子(BDNF)的减少与海马神经发生受损密切相关。然而，生长因子受体如何动态调控下游信号、不同脑区的特异性响应模式，以及老年患者治疗抵抗的分子基础，仍是未解之谜。

韩国科学技术院（KAIST）Won Do Heo团队在《Experimental & Molecular Medicine》发表的研究，通过整合人类死后脑组织分析和光遗传学小鼠模型，首次揭示了海马齿状回中成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)过表达通过激活Notch-BDNF信号轴促进抗抑郁效应的完整机制。研究人员发现年龄相关的Numb蛋白上调会特异性破坏该通路，这为开发针对老年抑郁症的靶向疗法提供了理论依据。

关键技术方法包括：1）对6例抑郁症患者和9例对照者的海马分区（齿状回、CA1-3区）进行转录组测序和免疫组化分析；2）构建光激活FGFR1(optoFGFR1)系统，通过473nm蓝光精确控制受体激活时序；3）采用慢性糖皮质激素注射和CUMS两种抑郁症小鼠模型；4）结合EdU标记和Tbr2/Ki67免疫染色量化神经发生水平。

Dentate gyrus specific upregulation of FGFR1 in patients with MDD

通过海马分区转录组分析发现，抑郁症患者齿状回中FGFR1表达特异性升高2.1倍（P<0.0001），且Reacome数据库富集分析显示FGFR1下游信号通路在该区域显著激活。免疫组化证实FGFR1蛋白在抑郁症患者齿状回颗粒细胞层的过表达现象。

Association of increased FGFR1 expression in dentate gyrus with antidepressive effects

在糖皮质激素诱导的抑郁模型中，野生型小鼠FGFR1表达随应激时间延长逐渐上调。齿状回特异性敲除Fgfr1基因的小鼠（Fgfr1^flox/flox）仅需1周应激即出现抑郁样行为，比野生型提前2周，表明FGFR1具有保护作用。CUMS模型也观察到类似加速效应。

A novel FGFR1-Notch-BDNF axis in dentate gyrus identified by optogenetics

光遗传学时序激活实验揭示：FGFR1激活后0.5小时Notch1表达达峰，2小时Hes1/Hey2等转录因子上调，12小时BDNF和FGF2显著增加。Notch1-shRNA处理可阻断该级联反应，证实存在FGFR1→Notch1→BDNF的信号轴。

AHN induced by FGFR1-Notch-BDNF axis in dentate gyrus

12小时光激活使齿状回EdU⁺细胞增加3.2倍（P<0.0001），其中Tbr2⁺中间前体细胞占比达68%。TrkB抑制剂ANA-12或γ-分泌酶抑制剂DAPT均可阻断神经发生，证实该过程依赖BDNF-TrkB和Notch信号。

Antidepressive role of FGFR1-Notch-BDNF axis in dentate gyrus

年轻小鼠（12周龄）中光激活FGFR1可逆转抑郁样行为，使悬尾不动时间减少41%（P<0.0001），但老年小鼠（>1岁）无此效应。值得注意的是，老年组基础FGFR1表达仍能响应应激上调，提示存在其他抑制因素。

Age-related dysregulation of FGFR1 signaling in MDD

人类组织分析显示，50岁以上抑郁症患者齿状回Numb蛋白表达较年轻患者升高56%（P=0.0047），与BDNF水平呈负相关（R²=0.787）。小鼠实验证实老年抑郁模型中Numb表达特异性增加，shRNA敲低Numb可恢复BDNF水平和抗抑郁效应。

这项研究首次绘制了FGFR1-Notch-BDNF信号轴的时空激活图谱，阐明其在抑郁症中的双相调控机制：生理状态下该通路通过促进AHN发挥保护作用，而年龄相关的Numb过表达则导致信号轴"断联"。这为解释老年抑郁症治疗抵抗提供了分子层面的解释，提示靶向Numb可能成为改善现有抗抑郁药物疗效的新策略。光遗传学与分区转录组学的创新结合，为解析复杂脑区特异性信号网络建立了方法学范式。