胎儿椎体缺陷的超声与遗传特征分析：CMA与WES联合诊断策略的临床价值

本研究针对胎儿椎体缺陷的产前诊断难题，通过整合超声筛查与多组学技术，系统分析了12例椎体异常胎儿的临床特征与遗传学病因。研究团队采用染色体微阵列分析(CMA)和全外显子测序(WES)技术，发现41.7%病例存在16p11.2缺失(含TBX6基因)、7q36.1-q36.3缺失等致病性变异，首次报道TBX6新发移码突变c.989_990dup与T-C-A单倍型的复合杂合致病模式。该研究为椎体缺陷的产前遗传咨询提供了重要分子证据，发表于《BMC Pregnancy and Childbirth》。

　　

在胚胎发育过程中，椎体形成异常导致的先天性脊柱侧凸(Congenital Scoliosis)是常见的出生缺陷之一，发病率约0.5-1/1000。这类畸形不仅影响脊柱形态，还可能伴随心脏、肾脏等多系统异常，给家庭和社会带来沉重负担。然而，由于椎体缺陷的病因复杂——既可能源于染色体异常如16p11.2微缺失，也可能涉及TBX6等关键基因的突变，临床上面临着产前诊断率低、预后评估困难等挑战。

为破解这一难题，湖南省妇幼保健院（Hunan Provincial Maternal and Child Health Care Hospital）的研究团队对2020-2024年间发现的12例椎体异常胎儿展开系统研究。通过整合三维超声成像与多组学技术，研究人员不仅明确了椎体缺陷的超声特征谱，更揭示了其背后的分子机制：41.7%病例存在明确遗传病因，包括3例16p11.2微缺失（涵盖体节发生关键基因TBX6）、1例7q36.1-q36.3缺失，以及1例新型TBX6移码突变c.989_990dup与T-C-A风险单倍型的复合杂合模式。这些发现发表于妇产科学权威期刊《BMC Pregnancy and Childbirth》，为临床遗传咨询提供了重要依据。

研究采用三大关键技术：1）Voluson E8三维超声系统进行椎体形态学评估；2）Affymetrix CytoScan 750K芯片开展染色体微阵列分析(CMA)；3）NanoWES V2.1试剂盒捕获全外显子，结合Sanger测序验证候选变异。所有病例均来自该院产前诊断中心，包含8例孤立性椎体畸形和4例合并心脏缺陷、小眼畸形等复合畸形。

【超声特征】

研究通过三维超声清晰展示了椎体缺陷的多样化表现：

包括L1半椎体（图1A）、T6-T8椎体融合（图1B）、骶椎发育不全（图1C）等8种表型，其中75%位于胸椎区域。非孤立性病例中，先天性心脏病（3/4）是最常见共患病。

【遗传学发现】

CMA检测到4个致病性拷贝数变异(CNV)：

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  3例16p11.2缺失（29.5-30.2Mb），均包含TBX6基因

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  1例7q36.1-q36.3缺失（150.8-158.9Mb），涉及SHH等发育基因

  WES在CMA阴性病例中发现1例家系性TBX6突变：

  

  新型移码突变c.989_990dup(p.G331Pfs*168)导致TBX6蛋白截短，与T-C-A单倍型（rs2289292/rs3809624/rs3809627）构成复合杂合状态，符合"基因剂量不足"致病模型（图2）。

【临床结局】

50%病例选择终止妊娠，3例CMA/WES阴性者出生后发育正常。值得注意的是，所有活产儿均未检出致病性变异，提示遗传诊断结果显著影响临床决策。

该研究首次系统阐明了中国人群胎儿椎体缺陷的遗传图谱，证实CMA+WES的联合策略可将诊断率提升至41.7%。特别重要的是，发现TBX6新型突变扩展了其等位基因谱，为遗传咨询提供新依据。研究同时指出，当前技术仍存在约60%病例病因未明，提示需要更大样本量和表观遗传学等新技术的介入。这些发现对优化产前管理策略、指导生育选择具有重要临床价值。