日本成人Citrin缺乏症患者现状：全国性研究揭示早期干预对预后的关键影响

本研究针对Citrin缺乏症(由SLC25A13突变引起)成人患者的长期预后空白，通过全国性队列研究(128例)首次系统比较了NICCD(新生儿期发病)与AACD(成人期发病)的临床差异。结果显示：早期干预的NICCD患者身高显著优于AACD组(男性170.6 vs 168.0cm，P=0.016)，且AACD患者更易出现不可逆肝损伤(21.6%需肝移植)。研究强调新生儿筛查和持续MCT补充治疗对改善预后的重要性。

　　

Citrin缺乏症是一种由SLC25A13基因突变引起的罕见代谢疾病，其临床表现呈现年龄依赖性特征：从新生儿期的肝内胆汁淤积(NICCD)到成人期可能致命的瓜氨酸血症(AACD)。虽然NICCD患儿通过早期治疗大多能康复，但约20%患者会在成年后发展为AACD，表现为严重肝损伤、高氨血症和神经系统症状。然而，由于既往研究多聚焦儿科患者，成人AACD的长期预后和临床特征始终是未被充分认知的"黑洞"。

日本熊本大学(Kumamoto University, Japan)生命科学学部的研究团队联合全国38家医疗机构，开展了迄今为止规模最大的成人Citrin缺乏症研究。这项横跨2022-2024年的全国性调查整合了128例成人患者数据(含56例新病例)，首次系统揭示了NICCD与AACD患者在生长轨迹、代谢特征和临床结局上的显著差异。论文发表于《Molecular Genetics and Metabolism》，为这一"年龄依赖性"疾病的精准管理提供了重要循证依据。

研究采用多中心问卷调查结合回顾性病历分析，关键技术包括：(1)全国1744家医疗机构的两阶段问卷调查；(2)128例成人患者(64例NICCD、13例Post-NICCD、51例AACD)的临床数据整合；(3)采用改良Rankin量表(mRS)评估日常生活能力；(4)SLC25A13基因变异谱系分析；(5)统计学分析采用ANOVA、Log-rank检验等。

【基本特征】研究发现AACD患者身高显著低于NICCD组(男性P=0.025，女性P=0.007)，且女性患者比例更低(P=0.040)。70%AACD患者在40岁后发病，与既往NICCD史无关。

【临床表现】NICCD成人期主要表现为特殊饮食偏好(84.4%嗜蛋白质、87.5%厌碳水化合物)，而AACD患者存在持续代谢异常：92.2%出现高氨血症(>100μmol/L)，88.2%发生高氨昏迷，43.1%存在脑影像学异常。肝损伤尤为突出，21.6%需肝移植，9.8%发展为肝硬化。

【治疗策略】MCT油在AACD组使用率达43.1%，精氨酸治疗占45.1%。相比NICCD组(37.5%使用MCT)，AACD更依赖代谢干预(P=0.002)。值得注意的是，68.6%AACD患者仍保持就业能力，62.7%已婚，展现疾病管理的社会价值。

【基因型-表型】在107例完成基因检测的患者中，c.1177+1G>A(30.4%)和c.852_855delTATG(25.7%)是日本人群主要突变。携带c.674C>A变异的AACD患者比例显著高于NICCD组(12.8% vs 3.6%，P=0.024)，提示该变异可能与成人期发病相关。

这项里程碑式研究揭示：Citrin缺乏症在成人期呈现"双轨制"发展轨迹——早期干预的NICCD患者可获得接近正常的长期预后，而AACD则面临进行性肝损伤和神经功能衰退。研究首次量化了成人患者的社会功能状态(mRS评分显示25%AACD患者存在中重度功能障碍)，为临床决策提供客观依据。

特别重要的是，研究证实MCT补充治疗和精氨酸干预在成人期的持续必要性，打破了"NICCD康复后无需治疗"的传统认知。基因分析提示c.674C>A等变异可能与迟发型发病相关，为风险预测提供分子标记。研究者建议将Citrin缺乏症纳入新生儿筛查范围，并建立从儿童到成人的终身随访体系，这对改善这一"年龄变色龙"疾病的预后具有重大意义。

该研究的局限性在于回顾性设计可能遗漏未确诊病例，未来需要通过日本Citrin缺乏症注册系统(www.jsiem.com)开展前瞻性研究。团队强调，提高内科医生对AACD的认识至关重要——许多患者可能被误诊为代谢相关脂肪肝病(MASLD)，错失早期干预时机。这项研究不仅填补了成人Citrin缺乏症的认知空白，更为全球范围内这一罕见病的全生命周期管理树立了新范式。