综述：阿尔茨海默病中小胶质细胞替代疗法的理论基础与新兴证据

这篇综述深入探讨了阿尔茨海默病（AD）中小胶质细胞（microglia）的功能失调机制及其替代疗法的前沿进展。文章系统梳理了小胶质细胞在AD病理中的作用，包括遗传风险基因（如TREM2、APOE）、疾病相关状态（DAM）的转录异质性，以及通过CSF1R抑制剂创建微环境空巢以促进循环来源髓系细胞（CDMC）或iPSC衍生小胶质样细胞（iMG）移植的策略。作者强调，尽管临床转化面临挑战，但微胶质细胞替代为神经退行性疾病提供了潜在突破性治疗方向。

　　

小胶质细胞：阿尔茨海默病中的双刃剑

引言

作为中枢神经系统（CNS）的专职免疫细胞，小胶质细胞起源于卵黄囊，具有独特的自我更新能力。近年研究发现，这些细胞远非被动旁观者，而是通过动态突触修剪（synaptic pruning）、细胞碎片清除和免疫信号调控，深度参与脑稳态维持。在阿尔茨海默病（AD）中，小胶质细胞对β淀粉样蛋白（Aβ）和tau病理的反应呈现复杂双面性——早期发挥保护作用，后期却可能加速神经退行性进程。

AD中的遗传与表观遗传印记

全基因组关联研究（GWAS）已鉴定70余个AD风险基因位点，其中38个在小胶质细胞中特异性高表达。TREM2^R47H等罕见编码突变通过损害脂质代谢和Aβ清除能力，使AD风险增加3-4.5倍。表观遗传分析进一步揭示，AD风险变异富集于PU.1等转录因子调控的微胶质细胞特异性增强子区域，凸显其基因调控网络在AD中的核心地位。

病理状态下的转录异质性

单细胞测序技术揭示了AD中小胶质细胞的惊人可塑性。在Aβ刺激下，它们从稳态标记物（如TMEM119、P2RY12）表达状态转变为疾病相关小胶质细胞（DAM），高表达TREM2、APOE、Clec7a等分子。此外，干扰素反应型（表达ISG15）和MHC II类分子阳性亚群的出现，反映了微环境信号驱动的功能分化。值得注意的是，长期激活可能导致吞噬功能受损和脂质堆积，形成促炎恶性循环。

外周髓系细胞的代偿潜力

在AD慢性神经炎症背景下，颅骨骨髓来源的髓系细胞可迁移至CNS。这些细胞具有更强的可塑性和"年轻化"特征，能分泌IL-10、TGF-β等抗炎因子，促进Aβ清除。动物模型显示，循环来源髓系细胞（CDMC）移植可改善斑块压实度和神经元损伤，但其转录组仍保留外周特征如Mrc1表达，与原生小胶质细胞存在功能差异。

细胞疗法的突破与挑战

通过CSF1R抑制剂（如PLX5622）清除原生小胶质细胞创建"生态位空巢"，为移植奠定基础。临床前研究证实，野生型TREM2⁺ CDMC能恢复TREM2-SYK信号通路，减少LAMP1⁺营养不良神经突。诱导多能干细胞（iPSC）衍生小胶质样细胞则展现出更优的人类疾病建模能力，基因编辑版本（如表达脑啡肽酶的CD9⁺ iMG）可显著减轻斑块负荷。

未来方向

尽管在ALSP等罕见脑病中已有骨髓移植成功案例，AD治疗仍面临三大挑战：如何建立无创移植方案、确保 donor细胞功能忠实性，以及精准筛选受益人群（如TREM2突变携带者）。结合炎症标志物检测和功能性影像的个性化治疗策略，或将成为下一代神经免疫疗法的突破口。