中国ALS队列生物标志物谱：临床-生物标志物-影像学综合分析揭示遗传突变与疾病进展关联

推荐：本研究通过回顾性分析103例ALS患者、30例AD患者和38例健康对照的临床数据，利用Simoa技术检测血浆GFAP、NfL、p-tau181等生物标志物，结合MRI评估glymphatic功能。首次发现gALS患者血浆聚集蛋白水平更高且与CPV显著相关，GFAP与运动功能恶化密切相关，为ALS分型诊疗提供新依据。

　　

肌萎缩侧索硬化症（ALS）作为一种致命的神经系统退行性疾病，其诊断和治疗面临重大挑战。尽管TDP-43蛋白病理被认为是ALS的主要特征，但越来越多的证据表明，其他异常聚集蛋白如tau和β淀粉样蛋白（Aβ）也参与疾病进程。然而，遗传突变、血浆生物标志物与glymphatic系统功能之间的复杂关系尚不明确，这严重制约了ALS的精准分型和治疗策略开发。

福建医科大学附属第一医院神经内科的研究团队针对这一科学问题，开展了中国ALS队列的生物标志物谱研究。通过对103例ALS患者（包括72例遗传性ALS和31例散发性ALS）、30例AD患者和38例健康对照的全面分析，结合先进的单分子阵列（Simoa）检测技术和神经影像学评估，系统揭示了不同ALS亚型的生物标志物特征及其临床意义。相关成果发表在《Neurobiology of Disease》杂志。

研究采用多学科交叉方法：1）通过全外显子测序（WES）和TP-PCR进行基因分型；2）使用Simoa超灵敏技术定量血浆GFAP、NfL、p-tau181等标志物；3）基于3.0T MRI手动分割评估脉络丛体积（CPV）和血管周围间隙（EPVS）；4）采用免疫荧光技术观察人脑组织中聚集蛋白分布；5）通过ALSFRS-R量表评估运动功能进展。

研究结果部分：

1. 1.

   人口统计学特征显示：gALS患者发病年龄显著早于sALS（49.01±10.91 vs 55.39±9.45岁），且死亡率更高（66.6% vs 16.13%）。

2. 2.

   血浆生物标志物分析发现：gALS患者p-tau181（28.34 pg/mL）和Aβ42/40比值（0.08）显著高于sALS（19.08 pg/mL和0.07），且TARDBP突变携带者表现尤为突出。

3. 3.

   聚类分析揭示：在gALS中p-tau181与Aβ42/Aβ40形成紧密相关簇，而在sALS中这种关联消失，提示遗传背景影响蛋白聚集模式。

4. 4.

   Glymphatic功能评估显示：gALS患者CPV（1.86×10³ cm³）显著大于sALS和健康对照，且与血浆GFAP（ρ=0.57）和p-tau181（ρ=0.58）水平正相关。

5. 5.

   免疫荧光证实：在存在p-tau181和Aβ共聚集的脑组织中，可见血管周围星形胶质细胞显著活化，支持glymphatic功能障碍假说。

6. 6.

   临床相关性分析发现：gALS中GFAP与ALSFRS-R评分（ρ=-0.35）和疾病进展率（ρ=0.24）显著相关，而sALS中NfL与临床参数关联更强。

这项研究首次系统描绘了中国ALS人群的多维生物标志物图谱，具有重要科学价值和临床意义：首先，证实遗传性ALS具有更复杂的生物标志物网络，特别是TARDBP突变与tau病理的独特关联，为理解基因-表型关系提供新视角。其次，发现glymphatic功能障碍与血浆聚集蛋白水平的关联，提示改善脑脊液循环可能成为治疗新靶点。最后，研究强调GFAP在gALS疾病监测中的特殊价值，为临床试验分层设计提供客观依据。

研究也存在一定局限性，如单中心设计对罕见突变分析的统计效力不足，未来需要扩大样本量和延长随访。但总体而言，这项工作通过整合临床、分子和影像数据，为ALS的精准医学实践奠定了重要基础，特别是为开发针对不同遗传背景患者的个体化治疗策略指明了方向。