综述：Parthanatos：心血管疾病与心肌衰老中一种氧化还原依赖的细胞死亡通路

【编辑推荐】本综述系统阐释了PARP1依赖性细胞死亡方式Parthanatos在心血管疾病（CVD）和心肌衰老中的核心作用。该通路由氧化应激诱导DNA损伤触发，通过NAD+/ATP耗竭、PAR聚合物积累及AIF核转位导致细胞死亡，与氧化应激形成恶性循环。文章深入探讨其在心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤、动脉粥样硬化和心衰中的机制，并提出PARP1抑制剂、NAD+前体等靶向治疗策略，为心血管干预提供新思路。

　　

Initiation: Oxidative Stress as the Primary Driver of DNA Damage

心血管系统中，活性氧/氮物种（ROS/RNS）的过量产生是Parthanatos的始动因素。心肌缺血/再灌注（MI/R）时的氧爆发、动脉粥样硬化慢性炎症、氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）等均可引发DNA链断裂，激活聚ADP核糖聚合酶-1（PARP1）。这种过度活化会消耗细胞内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）和三磷酸腺苷（ATP），导致能量危机。

Pathological Consequences of the Parthanatos Redox Cycle

PARP1的异常激活形成自我放大的恶性循环：PAR聚合物积累诱导线粒体膜通透化，促使凋亡诱导因子（AIF）从线粒体向核转位，与巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）结合形成DNA降解复合体，造成不可逆的基因组破坏。在心肌细胞中，ATP耗竭直接损害钙离子处理和收缩功能。

MI/R Injury: The Paradigm of Acute Redox Stress

MI/R损伤是Parthanatos的典型病理模型。再灌注时的氧爆发导致PARP1活性激增，动物实验中可见NAD⁺水平骤降60%。临床前研究表明，PARP1抑制剂PJ34能减少心肌梗死面积达40%，而NAD⁺前体烟酰胺单核苷酸（NMN）可改善心脏功能。

Age-Associated Drivers: Telomere Shortening and PARP1 Upregulation

衰老心肌中，端粒缩短和DNA修复能力下降使细胞对氧化损伤更敏感。70岁以上人群心肌组织PARP1表达量较青年组增加2-3倍，伴随NAD⁺水平进行性降低。这种改变加速心肌细胞丢失和纤维化，是心功能减退的重要机制。

Therapeutic Strategies Targeting the Redox-Parthanatos Axis

目前干预策略包括：①PARP1抑制剂（如Olaparib）阻断酶活过度激活；②NAD⁺前体（NR/NMN）恢复能量代谢；③AIF靶向肽段抑制核转位；④运动训练增强抗氧化防御。值得注意的是，二甲双胍通过激活AMPK通路可间接抑制PARP1，在动物模型中显示抗纤维化效果。

Challenges and Future Perspectives

需解决的核心问题包括：不同心脏细胞类型对Parthanatos的敏感性差异、PAR聚合物在亚细胞区室的动态分布、以及如何平衡PARP1在DNA修复和细胞死亡中的双重角色。单细胞多组学技术和基因编辑模型将为该领域带来突破。