Menin抑制剂：改写急性白血病治疗格局的靶向新策略

这篇综述全面阐述了Menin抑制剂作为靶向疗法在急性白血病（尤其是伴HOXA高表达的KMT2A重排/KMT2A-r、NPM1c突变等亚型）中的突破性进展。文章系统梳理了Menin-KMT2A相互作用的分子机制（涉及H3K4甲基化修饰），详述了FDA首个获批药物revumenib等7种临床在研抑制剂的试验数据（ORR达63.2%），并探讨了耐药性（如MEN1突变）及联合治疗策略，为50%的AML患者提供了潜在变革性治疗方案。

　　

【亮点】

尽管Menin抑制剂在经治患者中显示出显著疗效，但AUGMENT-101试验表明约半数患者会出现治疗耐药。接受revumenib≥2个周期后，38.7%病例检测到MEN1基因突变（如M327、T349等位点），这些突变通过碱基编辑技术预测可降低药物结合力。除遗传耐药外，表观遗传重塑（如KMT2A复合物重构）和微环境介导的存活信号也可能导致耐药。

【结论】

Menin抑制剂已证实对KMT2A-r、NPM1c等急性白血病亚型具有显著临床活性，但单药治疗易引发耐药。当前研究重点转向联合方案（如与化疗、BCL2抑制剂或FLT3抑制剂联用），并在新诊断患者和移植后维持治疗中探索应用。未来需进一步阐明耐药机制，优化生物标志物指导的精准治疗策略。