靶向YBX1通过调控细胞衰老和mTOR信号通路为胃癌治疗提供新策略

针对胃癌(GC)异质性和现有治疗策略的局限性，兰州大学第一临床医学院研究人员聚焦多功能RNA/DNA结合蛋白YBX1，发现其通过调控mTOR-ROS-DDR通路网络抑制细胞衰老并促进肿瘤增殖。该研究证实YBX1高表达与患者不良预后相关，其抑制可诱导衰老表型并增强ROS介导的DNA损伤，为开发基于"one-two punch"（先诱导衰老后清除衰老细胞）的精准治疗策略提供新靶点。

　　

胃癌作为全球第五大高发恶性肿瘤，每年导致超过65万人死亡，其治疗面临肿瘤异质性和治疗耐药两大瓶颈。尽管靶向治疗和免疫疗法取得进展，晚期患者5年生存率仍不足20%。近年来，"one-two punch"（先诱导衰老后清除衰老细胞）策略在乳腺癌、胰腺癌等实体瘤中展现出前景，但该策略在胃癌中的应用仍属空白。与此同时，多功能核酸结合蛋白YBX1虽在多种癌症中被证实参与肿瘤进展，但其在胃癌中调控细胞衰老的分子机制尚未阐明。

兰州大学第一临床医学院的研究团队在《Tissue and Cell》发表的研究揭示了YBX1在胃癌中的关键作用。通过整合TCGA数据库分析和93对胃癌组织芯片检测，研究人员首先证实YBX1在胃癌组织中显著高表达，且与肿瘤体积增大、TNM分期进展及患者不良预后显著相关。为深入解析其机制，研究采用RNA干扰构建YBX1敲低细胞株（AGS-shYBX1和MKN45-shYBX1）和过表达模型（MKN74-oe-YBX1），结合转录组测序、β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）衰老检测、流式细胞术等技术，系统评估了YBX1对胃癌细胞生物学行为的影响。

研究结果显示，YBX1通过激活mTOR信号通路（表现为pmTOR、p4EBP1和p-p70 S6K蛋白水平升高）促进细胞周期G1/S期转换，显著增强胃癌细胞增殖能力。当使用mTOR抑制剂雷帕霉素处理时，YBX1过表达导致的促增殖效应被显著逆转。更值得注意的是，YBX1敲除诱导了显著的细胞衰老表型：SA-β-Gal阳性细胞比例增加2倍，衰老标志物p16、p21和p53表达上调，同时伴随活性氧（ROS）水平升高和DNA损伤标志物γH2AX积累。这些变化与衰老相关分泌表型（SASP）因子IL-6和CXCL10的分泌增加相关。

在动物实验中，YBX1敲除使裸鼠皮下移植瘤体积缩小34%（p<0.05），免疫组化显示肿瘤组织中Ki-67表达下降而衰老标志物p16、p21和DNA损伤应答蛋白53BP1表达增加。机制上，转录组分析揭示YBX1调控的差异表达基因显著富集于mTOR信号通路（hsa04150）、细胞衰老（hsa04218）和DNA损伤修复（R-HSA-73893）等通路，证实YBX1处于mTOR-ROS-DDR调控网络的核心位置。

该研究创新性地阐明了YBX1通过整合多条应激应答通路调控胃癌细胞命运的分子机制：一方面通过激活mTOR信号促进增殖，另一方面抑制ROS积累和DNA损伤来延缓衰老进程。这种双重调控特性使YBX1成为实施"one-two punch"治疗策略的理想靶点——其抑制既可诱导癌细胞的衰老停滞，又能通过mTOR抑制增强对衰老细胞的清除。研究不仅为胃癌预后评估提供了新的分子标志物，更为开发基于衰老诱导的联合治疗方案提供了理论依据。

研究存在的局限性包括未探索YBX1与PI3K/AKT等其他致癌通路的交叉作用，以及雷帕霉素在体内实验中的验证不足。未来研究可通过免疫共沉淀鉴定YBX1的直接作用靶点，并开发特异性YBX1抑制剂进行临床前评估。该成果为胃癌精准治疗开辟了新途径，特别是针对具有YBX1高表达的侵袭性亚型患者，或可考虑采用mTOR抑制剂与促氧化剂的联合治疗策略。