综述：mTOR信号通路调控转录组可塑性的研究进展

这篇综述深入探讨了mTOR（雷帕霉素靶蛋白）信号通路通过调控选择性剪接（alternative splicing）和选择性多聚腺苷酸化（APA）等机制影响转录组可塑性的最新进展，揭示了其在细胞代谢、疾病（如癌症和神经退行性疾病）中的关键作用，为靶向治疗提供了新视角。

　　

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路及其在人类疾病中的相关性

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过两种复合物mTORC1和mTORC2调控细胞生长、代谢和存活。mTORC1由mTOR、Raptor和mLST8组成，对雷帕霉素敏感，主要促进蛋白质合成和脂质合成，同时抑制自噬。其活性受氨基酸、生长因子和能量状态调控。mTORC2包含mTOR、Rictor和mLST8，对雷帕霉素不敏感，主要调控细胞存活和细胞骨架组织，通过磷酸化AKT（Ser⁴⁷³）增强其下游信号。

上游调控因子如PI3K-AKT通路和AMPK通过感知营养和能量状态调节mTOR活性。mTORC1通过磷酸化4E-BP1和S6K1促进蛋白质合成，尤其是含有5'-TOP结构的mRNA翻译。此外，mTORC1还调控脂质代谢和血管生成，而mTORC2参与葡萄糖稳态和胰岛素信号。

mTOR信号异常与多种疾病相关。在癌症中，PI3K-AKT-mTOR通路突变导致细胞增殖和存活增强；在代谢疾病中，mTORC1过度激活引发胰岛素抵抗；在神经退行性疾病中，mTOR失调与β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白的积累有关。

通过选择性剪接和多聚腺苷酸化实现的转录组可塑性

转录组可塑性通过选择性剪接和APA机制显著增加蛋白质组的多样性。选择性剪接通过可变外显子组合生成不同mRNA亚型，其调控依赖于剪接因子（如SR蛋白和hnRNP）与顺式元件（如5'剪接位点和分支点）的相互作用。剪接体（由U1、U2等snRNP组成）动态识别这些元件完成剪接。常见的剪接类型包括外显子跳跃、内含子保留和可变5'/3'剪接位点选择。

APA则通过选择不同的多聚腺苷酸化位点产生不同长度的3'-UTR或截短的mRNA。3'-UTR APA影响mRNA稳定性、定位和翻译效率，而内含子APA可能导致功能缺失的截短蛋白。两种机制均受CPSF和CstF等因子调控，并与剪接竞争相同的pre-mRNA底物。

这些过程的异常与疾病密切相关。例如，癌症中3'-UTR缩短导致MYC等癌基因逃避miRNA调控；神经退行性疾病中APA改变APP等基因的表达；肌营养不良中内含子APA产生功能缺陷的肌营养不良蛋白。

mTOR协调的转录组可塑性及其在病理机制中的相关性

研究发现mTOR通过调控RNA加工因子（如CPSF6和U2AF1）影响APA和剪接模式。mTORC1激活时，3'-UTR APA普遍缩短，增强翻译效率；而内含子APA则呈现基因特异性变化，可能通过截短蛋白域调控功能。例如，在肿瘤中，mTOR驱动的内含子APA可激活促癌激酶或抑制抑癌激酶。

在剪接调控中，mTOR通过SRPK2磷酸化SR蛋白，促进脂质生成相关基因的剪接；而mTORC1-S6K1信号通过U2AF1亚型（如U2AF1a）调控5'-UTR剪接，影响翻译起始。此外，剪接保真度下降（如rnpm-6突变）可通过保留egl-8内含子抑制mTOR信号，延长寿命。

结论与未来挑战：mTOR调控转录组可塑性的蛋白质组学视角

尽管人类基因组仅含约2万个基因，转录组可塑性通过可变剪接和APA极大地扩展了功能多样性。mTOR不仅调控蛋白质合成，还通过RNA加工重塑转录组，但其在特定生物学背景下的功能仍需系统研究。未来需结合长读长测序和单细胞技术解析异构体动态，开发靶向干预策略。