综述：化疗免疫疗法后非小细胞肺癌的治疗进展——我们是否取得了突破？

这篇综述系统探讨了晚期驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）患者在免疫检查点抑制剂（ICIs）一线治疗失败后的临床困境与研究进展。文章重点分析了免疫耐药机制中肿瘤微环境（TME）免疫抑制的核心作用，并全面评述了包括双特异性抗体、T细胞衔接器、抗体偶联药物（ADCs）等在内的突破性治疗策略，为临床实践提供了重要参考。

　　

免疫治疗时代的临床困境

免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了晚期驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但约70%患者最终会出现原发性或获得性耐药。这种耐药现象源于肿瘤生物学特性与微环境变化的复杂交互，包括内在的肿瘤异质性和外在的宿主因素（如菌群失调）共同作用。值得注意的是，这些殊途同归的机制最终都指向肿瘤微环境（TME）的免疫抑制状态。

突破耐药屏障的创新策略

当前克服耐药的研究主要聚焦于重建抗肿瘤免疫应答。抗体工程技术催生的双特异性抗体可同时靶向PD-1/CTLA-4等免疫检查点，显著提升T细胞活化效率。T细胞衔接器（如CD3×EGFR双抗）通过物理连接T细胞与肿瘤细胞，突破MHC限制性障碍。抗体偶联药物（ADCs）则巧妙结合靶向性与细胞毒性，代表药物如Trop-2-ADC在临床试验中显示出突破性疗效。

肿瘤微环境的重编程

深入研究发现，耐药性TME中存在多重免疫抑制网络：调节性T细胞（Tregs）过度浸润、髓系来源抑制细胞（MDSCs）扩增、以及PD-L1⁺肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫检查点分子异常表达。针对这些靶点的联合策略，如ICIs联合TME调节剂（TGF-β抑制剂、CSF-1R拮抗剂等），在临床前模型中展现出协同效应。

生物标志物研究的挑战与机遇

尽管已发现TMB、PD-L1表达、T细胞克隆性等潜在预测标志物，但其临床应用仍存在显著局限性。创新性试验设计（如伞式试验、篮式试验）结合多组学分析，有望破解耐药异质性难题。循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测技术为实时评估治疗反应提供了新视角。

未来发展方向

下一代免疫治疗将聚焦三大方向：个体化新抗原疫苗精准激活T细胞应答；工程化TILs疗法突破宿主免疫限制；原位溶瘤病毒重塑免疫微环境。值得注意的是，肠道菌群调节与免疫治疗协同作用的研究正在兴起，特定菌株（如Akkermansia muciniphila）的补充可能增强ICI疗效。

临床转化前景

虽然挑战重重，但通过创新治疗模式与智能临床试验设计的结合，晚期NSCLC后线治疗正迎来转机。关键突破点在于：建立动态耐药分类系统、开发微环境特异性探针、以及建立跨学科转化研究平台。这些努力将最终实现从"one-size-fits-all"到精准免疫治疗的范式转变。