综述：HER2与尿路上皮癌的当前认知及未来方向

（编辑推荐）本文综述深入探讨HER2在尿路上皮癌中的生物学意义与临床价值，揭示其作为生物标志物的挑战（如异质性、评估标准差异），并展望HER2靶向治疗（如ADC药物Trastuzumab deruxtecan）及联合策略（涉及EGFR/NECTIN4/PD-L1等通路）的应用前景。

　　

Abstract

人表皮生长因子受体2（HER2）已成为多种癌症的关键生物标志物。在尿路上皮癌中，若纳入HER2低表达（免疫组化1+）病例，阳性率可达68%。研究表明，HER2过表达与ERBB2基因组改变与疾病进展和不良预后相关，而HER2低表达肿瘤可能构成独特且可干预的亚群。

生物学与临床意义

HER2评估的复杂性体现在：不同临床试验对阳性定义的差异、肿瘤分期与组织学亚型的异质性。例如，晚期尿路上皮癌中HER2过表达率显著高于早期，且与PD-L1或FGFR3变异存在潜在交叉调控。

靶向治疗进展

目前探索的HER2靶向策略包括：

1. 1.

   酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与单抗：通过阻断HER2信号通路发挥作用，但对表达水平要求较高；

2. 2.

   抗体偶联药物（ADC）：如Trastuzumab deruxtecan，通过靶向递送细胞毒性药物，即便在HER2低表达时仍显示疗效，已获FDA批准用于不可切除/转移性HER2+实体瘤（包括尿路上皮癌）。

未来方向

研究者提出需优化HER2检测阈值以预测治疗反应，并探索其与EGFR、NECTIN4等生物标志物的协同作用。例如，PD-L1阳性肿瘤可能对HER2-ADC联合免疫治疗更敏感，而FGFR3突变或影响TKI耐药性。

挑战与机遇

HER2评估标准化仍是临床痛点，而跨癌种“肿瘤不可知论”疗法的兴起（如ADC）为尿路上皮癌提供了新思路。未来需通过多组学分析揭示HER2调控网络，推动个体化组合策略。