综述：Notch信号通路在代谢性疾病中的作用：关键调控因子与潜在治疗靶点

这篇综述系统阐述了Notch信号通路在肥胖、非酒精性脂肪肝（NAFLD/NASH）、糖尿病和动脉粥样硬化等代谢性疾病中的核心调控作用。作者通过整合啮齿类动物和细胞实验数据，揭示了Notch通过抑制白色脂肪组织（WAT）褐变、促进肝脏脂质合成、干扰β细胞功能等机制加剧代谢紊乱，并探讨了γ-分泌酶抑制剂（GSIs）、单克隆抗体等靶向干预策略的转化潜力。

　　

Notch信号通路：代谢疾病的幕后黑手与破局关键

2. Notch信号通路概述

作为进化保守的细胞间通讯通路，Notch由4种受体（Notch1-4）和5种配体（DLL1/3/4、JAG1/2）组成。其激活需经历三次切割：S1切割由弗林蛋白酶介导，S2切割依赖ADAM家族蛋白酶，S3切割则由γ-分泌酶复合体完成，最终释放的NICD入核后与RBPJ结合启动靶基因转录。非经典通路则通过Wnt/β-catenin、PI3K/Akt等途径发挥作用。泛素化修饰（如ITCH、FBXW7介导的降解）和Numb蛋白构成精密调控网络。

3. Notch与肥胖：脂肪组织的双面调控

在白色脂肪中，Notch过激活通过HES1抑制PPARγ共激活因子1α（PPARGC1A）和PRDM16，阻碍线粒体生物发生和UCP1⁺米色脂肪形成。敲除脂肪细胞Notch1的小鼠表现出显著的抗肥胖表型。而在脂肪前体细胞中，Notch3通过Wnt/β-catenin抑制分化，Notch4则通过ERK促进增殖，这种细胞类型特异性提示靶向治疗需精准定位。猪模型中发现Notch抑制可诱导UCP1非依赖的产热途径，为人类治疗提供新思路。

4. Notch与NAFLD/NASH：肝脏代谢的破坏者

肝细胞Notch1通过mTORC1稳定化促进脂肪酸合成酶（FASN）表达，同时抑制CPT1A介导的脂肪酸氧化。临床样本显示HES1表达与肝脂肪变性程度正相关。在免疫调控方面，髓系细胞RBPJ缺失通过抑制NLRP3炎症小体和IL-1β分泌改善脂肪肝炎。更值得注意的是，肝细胞通过分泌骨桥蛋白（OPN）和CCL2激活星状细胞，JAG1-Notch轴直接驱动纤维化进程。纳米颗粒包裹的DBZ已在小鼠中实现肝靶向递送，为临床转化扫除胃肠毒性障碍。

5. Notch与糖尿病：β细胞功能的枷锁

肥胖小鼠胰岛中JAG1表达升高，NICD过表达导致MAFA降解和β细胞去分化。单细胞测序揭示DLL4（而非DLL1）是调控葡萄糖稳态的关键配体。有趣的是，肠道L细胞中Notch抑制可增加GLP-1分泌，而胰腺Krt5⁺前体细胞经GSI处理能分化为功能性β细胞，为细胞替代治疗开辟新途径。

6. Notch与动脉粥样硬化：血管的复杂对话

内皮Notch1在主动脉高剪切力区发挥抗动脉粥样硬化作用，而JAG1在低剪切力区促进病变。平滑肌细胞中Notch3动态调控纤维帽形成——初期促进VSMC分化，后期需信号衰减以完成修复。这种时空特异性解释为何泛Notch抑制剂LY411575虽有效但难以临床应用。

7. 展望：从机制到治疗的挑战

尽管GSIs在动物模型中显示出改善代谢的多重效益，但靶向性差和胃肠毒性仍是临床转化瓶颈。未来研究应聚焦：①开发肝/脂肪特异性递送系统；②解析配体-受体组合的细胞特异性；③探索NRR（负调节区）等新靶点。Notch通路的复杂调控网络既是挑战，更为代谢疾病的精准治疗提供丰富靶标。