致癌性GOPC-ROS1融合通过破坏紧密连接促进淋巴管畸形形成并通过抑制铁死亡导致克唑替尼耐药

《Biochemical Pharmacology》：Oncogenic GOPC-ROS1 fusion promotes the formation of lymphatic malformations by impairing tight junction and its crizotinib resistance through repressing ferroptosis

本研究首次揭示GOPC-ROS1融合基因通过损害紧密连接蛋白ZO-1酪氨酸895位点磷酸化（pY895）促进淋巴管内皮细胞（HLECs）恶性表型，并阐明ENO1-pY44介导的高糖酵解/低铁死亡水平导致克唑替尼耐药的新机制。靶向抑制System Xc-的柳氮磺吡啶（SASP）可逆转耐药，为GOPC-ROS1+肿瘤提供联合治疗策略。

　　

Highlight

致癌性GOPC-ROS1融合通过独特机制驱动淋巴管畸形（LMs）发生：①损害ZO-1酪氨酸895磷酸化破坏紧密连接；②激活异常酪氨酸激酶信号网络；③建立高糖酵解/低铁死亡代谢特征导致克唑替尼耐药。

患者与临床数据回顾

纳入标准：经二代测序（NGS）确诊GOPC-ROS1融合的LMs患者，且对西罗莫司和普萘洛尔治疗反应有限。排除标准：合并严重全身性疾病者。本研究经上海儿童医学中心伦理委员会批准（批件号：SCMCIRB-K2024227-1）。

GOPC-ROS1融合型CLMs对克唑替尼的治疗响应

5岁患儿右骨盆及大腿弥漫性病变MRI显示广泛软组织血管畸形（图1a,b）。经1年西罗莫司联合普萘洛尔治疗无效后，改用克唑替尼治疗2年实现显著消退。全外显子测序揭示GOPC(ex4)-ROS1(ex35)融合转录本，体外实验证实该融合蛋白具有持续激活的酪氨酸激酶活性。

讨论

ROS1作为胰岛素受体家族成员，其融合突变可导致多种良恶性肿瘤。本研究发现：①GOPC-ROS1通过空间位阻减少与ZO-1的共定位，特异性抑制ZO-1-Y895磷酸化（降低83.7%），破坏内皮屏障功能；②代谢重编程使ENO1-pY44水平升高3.2倍，通过上调SLC7A11（xCT）抑制铁死亡，形成克唑替尼耐药屏障。

结论

本研究首次阐明：①GOPC-ROS1通过"磷酸化劫持"机制破坏淋巴管形态发生；②靶向铁死亡通路（如联合SASP）可克服耐药性。这些发现为融合基因阳性脉管畸形提供了精准治疗范式。