RAGE拮抗剂对远端眶下神经损伤诱导的疼痛行为的预防作用：一项揭示HMGB1-RAGE轴在创伤后三叉神经痛中关键机制的研究

这篇研究首次证实RAGE（晚期糖基化终末产物受体）是介导HMGB1（高迁移率族蛋白1）驱动创伤后三叉神经痛（PTTN）的关键下游受体。通过远端眶下神经慢性压迫损伤（dIoN-CCI）模型，作者发现预防性使用RAGE拮抗剂FPS-ZM1和Azeliragon可显著抑制两性小鼠的疼痛行为（如面部修饰时间延长、冷刺激反应增强和机械超敏反应），并减少损伤神经周围巨噬细胞浸润及脊髓三叉神经尾侧核（Sp5C）小胶质细胞活化。该研究为PTTN的早期预防提供了新靶点。

　　

Highlight

本研究首次直接证明RAGE是HMGB1驱动PTTN神经病理性疼痛的关键下游受体。这一发现超越了既往仅证实HMGB1中和抗体可缓解疼痛的研究范畴，通过特异性靶向RAGE信号通路，为PTTN的预防策略提供了更精准的药理学干预靶点。

Discussion

当前研究首次揭示RAGE在PTTN发病机制中的核心地位。与既往仅聚焦HMGB1中和作用的研究相比，我们通过两种RAGE拮抗剂（FPS-ZM1和Azeliragon）的系统性实验证明：

1. 1.

   两性普适性：RAGE拮抗剂对雄性和雌性dIoN-CCI小鼠均表现出显著的疼痛预防效果，且作用强度无性别差异（图1-3）。这种特性优于具有明显性别偏倚的TLR4靶向疗法。

2. 2.

   神经炎症调控：RAGE抑制可同时阻断外周（损伤神经周围巨噬细胞浸润）和中枢（Sp5C小胶质细胞活化）的炎症级联反应（图4-5），这种"双管齐下"的作用模式解释了其卓越的镇痛效果。

3. 3.

   转化医学价值：RAGE拮抗剂具有优于传统神经病理性疼痛药物（如加巴喷丁）的药代动力学稳定性，且本研究采用的预防性给药方案与临床高风险人群（如智齿手术患者）的干预场景高度契合。

Limitations of the study

需注意的是，本研究聚焦HMGB1-RAGE轴在PTTN早期病理阶段的作用，未探究其在疼痛维持期的影响。此外，尽管已有证据表明胞外HMGB1主要作用于RAGE，但未排除TLR4等其他受体的潜在贡献，这将是未来研究的重要方向。

Conclusion

综上所述，靶向HMGB1-RAGE轴的早期预防性治疗，为PTTN高风险患者提供了极具临床前景的新策略。该研究不仅阐明了RAGE在PTTN中的核心地位，更通过两性动物模型验证了RAGE拮抗剂的普适疗效，为开发下一代神经病理性疼痛预防药物奠定了理论基础。