温度激活型原位水凝胶通过光热/ROS响应级联释放实现精准肿瘤协同治疗

本文报道了一种温度激活型原位水凝胶(PP+GC gel)，创新性地整合了壳聚糖/PF127温敏凝胶、光热剂PTT-Br和ROS响应聚合物TCM-TK-PEG三大功能模块。该体系通过生理温度(37°C)触发溶胶-凝胶相变形成药物储库，635 nm激光照射产生光热效应(～45°C)诱导凝胶-溶胶相变控制释放，肿瘤细胞内高ROS环境触发吉西他滨精准释放，实现PTT/化疗/免疫治疗三重协同，在黑色素瘤模型中取得82.25%的抑瘤率。

　　

Highlight亮点

我们开发了一种具有生理温度/光热/ROS三重响应特性的活性控制水凝胶系统(PP+GC gel)，通过精确的时空药物释放实现增强的黑色素瘤治疗效果。其中温度响应的可逆相变在药物储库形成和控释过程中起着关键作用。

Construction of temperature-activated in situ hydrogel PP+GC gel 温度激活型原位水凝胶的构建

基于设计策略，PP+GC凝胶包含三个关键组件：(1)壳聚糖和Pluronic F-127(PF127)组成的生理温度响应水凝胶作为药物载体；(2)光热剂PTT-Br(6-溴-1-乙基-2-(2-(6-羟基-2,3-二氢-1H-呫吨-4-基)乙烯基)喹啉-1-鎓)；(3)ROS响应聚合物TCM-TK-PEG(三氰基亚甲基吡啶-硫缩酮-聚乙二醇)装载的化疗药物吉西他滨。

Injectability, in situ gelation, and photothermal-responsive behavior of PP+GC gel PP+GC凝胶的可注射性、原位凝胶化和光热响应行为

傅里叶变换红外光谱(FTIR)证实，所有水凝胶在25°C下均表现出良好的流动性，便于注射。在37°C时形成稳定凝胶，在635 nm激光照射下因光热效应(～45°C)发生凝胶-溶胶转变，实现药物可控释放。流变学测试显示储能模量(G')在温度循环中可逆变化。

Fluorescence visualization of therapeutic distribution 治疗分布的荧光可视化

利用TCM-TK-PEG(620 nm)和PTT-Br(720 nm)的荧光特性，通过共聚焦显微镜观察到PP+GC凝胶中治疗剂的均匀分布。活体成像显示，与游离药物相比，凝胶系统显著延长了肿瘤部位的药物滞留时间(>72小时)。

In vivo tumor killing on melanoma-bearing mouse model 黑色素瘤小鼠模型的体内肿瘤杀伤

在B16F10黑色素瘤模型中，PP+GC凝胶联合激光照射组表现出最优抑瘤效果(抑瘤率82.25%)。短时多次激光照射比单次长时照射能诱导更强的免疫反应，这归因于间歇性热刺激和药物脉冲释放的协同作用。

Potent immune response and excellent in vivo biosafety 强大的免疫反应和优异的体内生物安全性

免疫组化分析显示PP+GC凝胶显著增加肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润(约3.5倍)和树突细胞(DCs)活化。血清细胞因子检测显示IL-6和TNF-α水平升高，表明系统免疫激活。重要器官H&E染色未发现明显病理变化，证实其良好生物相容性。

Conclusion 结论

这种智能水凝胶系统通过温度激活的级联响应机制，实现了光热治疗、化疗和免疫治疗的三重协同，为精准肿瘤治疗提供了新策略。特别值得注意的是，短时多次激光照射方案为优化联合治疗效果提供了重要启示。