大麻萜酚通过激活AMPK调控脂代谢与炎症反应缓解肝纤维化的机制研究

针对肝纤维化治疗药物匮乏的现状，韩国梨花女子大学团队探究了大麻萜酚(CBG)通过直接激活AMPK通路抑制肝细胞脂质积累(SREBP-1/PPARG下调)和促炎因子释放(IL6/IL1B降低)，进而阻抑肝星状细胞活化(α-SMA减少)的双重作用机制，为代谢相关性脂肪性肝炎(MASH)提供了新型植物源性候选药物。

　　

肝脏作为人体重要的代谢器官，其纤维化病变正成为全球公共卫生的重大负担。当长期高脂饮食或代谢异常导致肝细胞内脂质过度堆积时，不仅会引发脂肪变性，更会触发慢性炎症反应和异常修复过程，最终形成不可逆的纤维化瘢痕。遗憾的是，目前临床上尚缺乏能有效阻断甚至逆转肝纤维化的特效药物。传统药物如二甲双胍虽能间接激活能量调控枢纽AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶），但其疗效有限且存在明显副作用。这一困境促使科学家将目光投向植物活性成分——大麻萜酚(Cannabigerol, CBG)，这种存在于工业大麻中的非精神活性成分，此前已被发现具有抗菌和抗炎特性，但其对抗肝纤维化的具体机制仍是未解之谜。

梨花女子大学药学院的研究团队在《Biomedicine》发表的最新研究，首次揭示CBG通过直接靶向激活AMPK，形成"抑制脂质合成-促进脂噬清除-阻断炎症级联"的三重防御网络。研究人员采用PA/OA（棕榈酸/油酸）诱导的HepG2肝细胞模型，结合3D肝球体培养系统，通过Western blot、免疫荧光、分子对接等关键技术，系统评估了CBG对脂代谢重编程和肝星状细胞活化的调控作用。

CBG治疗改善肝细胞脂质积累

当肝细胞暴露于高浓度游离脂肪酸环境时，CBG处理组油红O染色强度显著降低，BODIPY荧光标记显示脂滴数量减少约40%。机制研究发现，CBG能特异性抑制脂质合成关键转录因子SREBP-1的成熟体，使其下游靶基因PPARG、FASN（脂肪酸合酶）和SCD1（硬脂酰辅酶A去饱和酶1）的mRNA表达量下降2-3倍。

CBG通过调控脂噬平衡代谢稳态

自噬流检测显示，转染GFP-LC3-RFP报告系统的肝细胞在CBG作用下，自噬体标志物ATG5-ATG12复合物形成增加1.8倍，而底物蛋白p62降解加速，表明CBG通过激活AMPK依赖性自噬途径促进脂滴分解。有趣的是，脂解相关基因PPARA和PPARGC1A的表达未受显著影响，提示CBG的降脂效应主要源于对合成与分解代谢的差异化调控。

CBG的抗炎效应与NF-κB抑制

在高脂应激的肝细胞中，CBG使促炎因子IL6、IL1B和TNFA的转录水平降低50%-70%。细胞因子芯片分析进一步证实，CXCL1、IL-8等炎症介质的分泌量呈剂量依赖性减少。免疫荧光显示，CBG能阻断NF-κB核转位，这种抑制作用可被AMPK特异性抑制剂compound C完全逆转，证实AMPK-NF-κB轴是CBG抗炎作用的核心通路。

AMPK直接激活的结构基础

分子对接研究发现，CBG以-4.146的对接评分结合于AMPK的ADaM位点（α亚基激酶域与β亚基碳水化合物结合模块形成的变构口袋），与经典激活剂A769662（-6.868分）具有相似的结合模式。体外激酶实验显示，CBG使AMPK对SAMS肽段的磷酸化效率提升3.2倍，直接证实其变构激活作用。

这项研究不仅阐明CBG通过"代谢-炎症"双靶点协同作用缓解肝纤维化的新机制，更首次揭示大麻素类物质与AMPK的直接相互作用。特别值得注意的是，在由HepG2和LX-2细胞构建的3D肝球体中，CBG使纤维化标志物α-SMA的表达降低60%，为开发基于植物大麻素的抗纤维化疗法提供了扎实的理论基础。未来研究需进一步明确CBG在肝窦内皮细胞、库普弗细胞等肝脏非实质细胞中的药理作用，并探索其与内源性大麻素系统（ECS）其他成员的协同效应。鉴于CBG在10μM浓度下仍保持良好安全性，这项发现为代谢相关性肝病的精准干预开辟了崭新路径。