丙泊酚依赖大鼠脑功能活动异常与c-Fos表达变化的神经机制研究

本研究针对丙泊酚亚麻醉剂量依赖的神经机制不明问题，通过建立SD大鼠自我给药模型，结合静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）的ALFF/ReHo分析和Western Blot技术，发现丙泊酚依赖大鼠前额叶皮层功能活动异常伴随c-Fos表达上调，为阐明丙泊酚成瘾机制提供了可视化神经生物学标记。

　　

麻醉药物丙泊酚在临床广泛应用的同时，其亚麻醉剂量下的依赖性问题逐渐浮出水面。这种乳白色静脉麻醉剂虽以起效快、代谢快著称，但近年研究发现它竟与酒精、巴比妥类药物一样，能激活γ-氨基丁酸（GABA）受体，甚至在非麻醉剂量下产生欣快感，引发药物依赖风险。更令人担忧的是，动物实验显示丙泊酚能诱发自我给药行为，并像可卡因等成瘾物质一样增加伏隔核多巴胺浓度。然而，这种"白衣天使"变身为"隐形毒王"的神经机制始终笼罩在迷雾中。

汕头大学医学院第一附属医院放射科的研究团队在《Brain Research Bulletin》发表的研究，首次采用多模态研究方法，通过建立Sprague-Dawley（SD）大鼠丙泊酚自我给药模型，结合功能磁共振成像（fMRI）与分子生物学技术，揭开了丙泊酚依赖背后的神经密码。研究人员采用固定比率1（FR1）程序进行14天自我给药训练，运用7.0T磁共振扫描获取静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据，通过振幅低频波动（ALFF）和区域同质性（ReHo）分析脑功能活动变化，并采用Western Blot检测前额叶皮层和海马区c-Fos蛋白表达。

在技术方法上，研究团队建立了标准化的丙泊酚自我给药大鼠模型，通过颈静脉插管实现精确给药。采用高场强7.0T MRI扫描获取全脑功能影像，运用spmratIHEP软件进行图像预处理和统计分析。分子生物学实验选取前额叶皮层和海马组织，通过Western Blot定量检测c-Fos蛋白表达水平，所有数据均采用重复测量方差分析等统计方法处理。

研究结果揭示了三组重要发现：

3.1 丙泊酚自我给药模型与行为变化

经过14天训练，丙泊酚组大鼠形成稳定的自我给药行为，主动鼻触次数（z = -3.296）和给药次数（z = -3.297）显著增加，而无效鼻触次数减少（z = -2.010）。行为监测显示丙泊酚组大鼠30分钟总活动距离（F=9.375）和运动速度（F=12.477）显著降低，提示长期丙泊酚暴露可能导致运动功能损伤。

3.2 静息态fMRI的ALFF和ReHo值组间差异

ALFF分析显示丙泊酚依赖大鼠双侧前额叶皮层和右侧海马活动增强（p<0.001）；ReHo分析发现左侧纹状体和脑桥被盖区局部一致性升高（p<0.001）。这些异常激活模式与药物依赖相关的奖赏回路高度吻合。

3.3 脑区c-Fos表达差异

Western Blot结果显示丙泊酚组前额叶皮层c-Fos表达显著高于对照组（p < 0.05），而海马区无显著差异。这与ALFF结果部分对应，提示前额叶皮层神经元异常激活可能是丙泊酚依赖的关键环节。

在讨论部分，研究者提出前额叶皮层功能异常可能通过影响决策判断加剧药物寻求行为。特别值得注意的是，右侧海马ALFF值升高但c-Fos未相应变化，暗示BOLD信号可能反映星形胶质细胞等非神经元活动。这种功能影像与分子标记的差异为理解神经血管耦合机制提供了新视角。

这项研究的创新性在于首次将rs-fMRI的ALFF/ReHo分析与c-Fos检测相结合，绘制出丙泊酚依赖的"神经地图"。其临床意义在于：为丙泊酚依赖诊断提供了前额叶皮层异常活动的生物标志物；为理解麻醉药物成瘾的神经可塑性机制开辟新途径；提示需要加强丙泊酚临床使用的监管。未来研究可拓展至雌性动物模型，并采用立体定位技术进行更精确的脑区取样，以揭示半球特异性的分子变化机制。