褪黑素通过调控神经酰胺合成酶6介导的ATF4-NRF1通路逆转肝癌仑伐替尼耐药

本研究揭示了褪黑素(MEL)通过下调神经酰胺合成酶6(CERS6)表达，抑制内质网应激(ER stress)关键蛋白p-PERK/p-eIF2α/ATF4通路，并调控线粒体生物发生(PGC1α-NRF1-TFAM轴)，从而逆转肝细胞癌(HCC)对仑伐替尼(LV)的耐药性，为临床克服靶向治疗耐药提供了新策略。

　　

研究亮点

• 首次证实褪黑素可逆转肝癌仑伐替尼耐药

• 揭示CERS6是调控耐药的关键脂代谢基因

• 阐明ATF4-NRF1通路在耐药中的核心作用

• 发现褪黑素通过破坏线粒体形态诱导耐药细胞死亡

讨论

本研究表明褪黑素通过影响ATF4-NRF1通路显著逆转肝癌仑伐替尼耐药。值得注意的是，我们深入探索了以CERS6为新型治疗靶点的作用机制。实验证实褪黑素能有效抑制CERS6介导的内质网应激(ER stress)，促进正常线粒体生物发生，最终通过诱导肿瘤细胞死亡逆转耐药——这与既往关于褪黑素通过调节昼夜节律增强化疗效果的研究相呼应。

结论

CERS6不仅是肝癌生物标志物，更在耐药进程中发挥促癌作用。CERS6-ATF4轴通过维持NRF1的优势表达驱动耐药。靶向CERS6/ATF4/NRF1信号通路将成为抑制肝癌耐药的有效策略。