综述：基于表面修饰靶向肝脏受体生物分子配体的纳米载体递送策略

这篇综述系统阐述了通过糖类、肽类和小分子配体修饰纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒）靶向肝脏受体（如ASGPR、GA受体）的递送策略，重点分析了配体功能化对纳米载体（RES逃逸、EPR效应增强）性能的影响，并探讨了肝纤维化等疾病治疗中的应用前景及当前挑战。

　　

纳米载体修饰策略在肝靶向递送中的突破

引言

现代药物递送系统中，纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒、纳米凝胶）通过增强渗透滞留（EPR）效应实现被动靶向，但肝脏网状内皮系统（RES）会加速其清除。为解决这一问题，研究者开发了配体修饰的主动靶向策略——通过共价结合或物理吸附将糖类（半乳糖Gal）、肽类（RGD肽）或小分子（甘草酸GA）配体锚定在纳米载体表面，特异性识别肝细胞表面过表达的受体（如去唾液酸糖蛋白受体ASGPR），显著提升药物在肝纤维化等病变部位的蓄积效率。

糖配体修饰的纳米载体

肝损伤时，甘露糖-6-磷酸（M6P）受体、透明质酸（HA）受体CD44等表达上调。实验证明，半乳糖修饰的纳米粒可通过ASGPR介导的内吞作用被肝实质细胞高效摄取，而HA修饰的载体能靶向活化的肝星状细胞（HSCs）。但内源性配体竞争可能降低靶向效率，需优化糖链密度和空间构型。

肽配体修饰的纳米载体

pPB肽可同时靶向HSCs和纤维化标志物PDGFRβ，而环状RGD肽能识别肝窦内皮细胞α_vβ₃整合素。这类配体具有结构可调、穿透性强的特点，但易被血浆蛋白酶降解，常需与聚乙二醇（PEG）共修饰增强稳定性。

小分子配体修饰的纳米载体

甘草次酸（GL）和维生素A可通过分别结合GA受体和视黄醇受体靶向HSCs。研究显示，双配体（Gal+GL）修饰的纳米粒能使抗纤维化药物去氢卡维丁（DC）在病变肝脏的蓄积量提升3倍，但小分子可能因膜渗透性过高导致非特异性分布。

其他创新配体

适配体（如靶向VEGF的核酸适配体）、胆汁酸（NTCP转运体配体）和双特异性抗体正在探索中。例如，生物素-亲和素系统可延长纳米载体在肝血窦的滞留时间，而核酸适体通过构象变化实现环境响应型释药。

总结与展望

当前挑战包括配体-受体结合饱和、载体肝内渗透屏障等。未来方向涉及智能响应型配体设计（如pH/酶敏感肽）和多靶点协同修饰策略，以推动纳米载体在肝癌、脂肪肝等疾病中的精准治疗应用。