综述：Bcl-2家族抗凋亡抑制在前列腺癌治疗耐药性克服中的作用：系统评价

这篇综述系统评价了靶向Bcl-2家族抗凋亡蛋白（如Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1）联合标准疗法（ADT/化疗）在前列腺癌（PCa）治疗中的协同效应。通过分析12项研究（6项体外、6项体内实验），证实ABT-737/ABT-199等抑制剂可增强传统治疗的细胞毒性，并具有清除衰老细胞（senolytic）作用，为克服PCa耐药性提供了新策略。

　　

背景

前列腺癌（PCa）作为男性第二大高发癌症，治疗耐药性（尤其是晚期阶段）仍是临床主要挑战。研究表明，Bcl-2家族抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1）的过表达通过抑制细胞凋亡途径，导致对雄激素剥夺疗法（ADT）、化疗和放疗的抵抗。

方法与策略

研究团队遵循PRISMA指南，系统检索PubMed/Scopus等数据库中截至2024年10月的文献。筛选标准聚焦于Bcl-2抑制剂（如ABT-737、venetoclax）联合标准PCa治疗的实验研究。通过14项质量评估指标对12项入选研究进行评价，涵盖体外模型（LNCaP/PC-3细胞系）和体内异种移植实验。

关键发现

1. 1.

   非选择性抑制剂优势：ABT-263（navitoclax）可同时靶向Bcl-2/Bcl-xL，使耐药细胞对多西他赛敏感性提升3-5倍；

2. 2.

   选择性靶向效应：ABT-199（venetoclax）特异性抑制Bcl-2，在PTEN缺失型PCa中诱导caspase-3依赖性凋亡；

3. 3.

   Senolytic作用：抑制剂清除治疗诱导的衰老细胞（SA-β-gal⁺细胞），减少肿瘤微环境中的促生存信号。

讨论与展望

当前研究局限在于缺乏Mcl-1特异性抑制剂数据，且临床转化需优化给药时序。未来方向包括开发双靶点药物（如Bcl-2/Mcl-1双抑制剂）和探索生物标志物（如Bcl-2^high/Bax^low表达谱）指导精准治疗。

结论

靶向Bcl-2家族抗凋亡蛋白可有效逆转PCa治疗耐药性，其与标准疗法的协同效应为临床组合方案提供了理论依据。进一步研究需聚焦于克服骨髓抑制（Bcl-xL抑制相关毒性）等副作用。