综述：主要组织相容性复合体I类在前列腺癌治疗中的作用

这篇综述深入探讨了MHC-I（主要组织相容性复合体I类）在前列腺癌（PC）免疫逃逸中的关键作用，揭示了肿瘤通过下调MHC-I表达逃避免疫监视的机制。文章系统回顾了MHC-I结构功能、PC免疫治疗（如Sipuleucel-T和Keytruda）的局限性，并提出通过靶向MHC-I通路增强CD8+T细胞应答的新策略，为克服免疫治疗耐药性提供理论依据。

　　

主要组织相容性复合体I类的结构与功能

MHC-I分子由非共价结合的重链和轻链（β₂-微球蛋白）组成，其开放的肽结合沟槽（PBG）可呈现蛋白酶体降解产生的肿瘤抗原肽，激活CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。这种抗原呈递（AP）功能是免疫监视的核心，但肿瘤常通过下调MHC-I逃避免疫攻击。

MHC-I在癌细胞中的异常调控

约70%的原发性前列腺肿瘤存在HLA-I（人类MHC-I）表达降低，34%完全缺失，转移灶中高达80%。分子分析显示，这与B2M、TAP2、tapasin等抗原加工相关分子（APM）的mRNA表达减少相关。值得注意的是，PC细胞还通过分泌可溶性MIC分子干扰NKG2D受体介导的自然杀伤（NK）细胞功能，形成双重免疫逃逸机制。

前列腺癌免疫治疗的困境

尽管Sipuleucel-T（靶向PAP抗原的自体树突状细胞疫苗）能延长转移性去势抵抗性PC（mCRPC）患者总生存期（OS），但无进展生存期（PFS）未改善。PD-1抑制剂Keytruda仅对5-10%存在错配修复缺陷（dMMR/MSI-H）的病例有效。研究发现，PC的"冷肿瘤"特性与其低突变负荷、PD-L1低表达及调节性T细胞（Treg）浸润相关。

靶向MHC-I的突破性策略

最新研究尝试通过表观遗传调控（如DNA甲基化抑制剂）或干扰素-γ（IFN-γ）刺激恢复MHC-I表达。动物模型显示，联合使用MHC-I上调剂与CTLA-4/PD-1抑制剂可显著增强抗肿瘤效果。此外，针对HLA-A^?02:01等特定等位基因设计的个体化疫苗正在临床试验中评估。

未来展望

深入解析MHC-I在PC中的动态调控网络，开发同时靶向CTL和NK细胞的双通路激动剂，以及结合液态活检技术实时监测HLA表达变化，将成为下一代免疫治疗的研发方向。值得注意的是，约50%的PC患者存在APM基因表观遗传沉默，这为去甲基化药物与免疫治疗的联用提供了理论依据。