ACSS2与KAT7偶联通过调控组蛋白β-羟基丁酰化（Kbhb）增强基因转录的分子机制

本研究揭示了乙酰辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）作为首个BHB-CoA合成酶，与组蛋白乙酰转移酶KAT7协同调控组蛋白H3K9β-羟基丁酰化（H3K9bhb）的分子机制。通过多组学分析和功能实验，研究人员发现BHB通过诱导ACSS2核转位，与KAT7在染色质特定位点共定位，形成代谢-表观遗传调控轴，促进肿瘤相关基因转录和细胞增殖。该研究填补了酮体代谢与表观修饰间的关键空白，为癌症治疗提供了新靶点。

　　

在生命活动的精密调控网络中，代谢产物与表观遗传修饰的对话始终是未解之谜。近年来，酮体代谢产物β-羟基丁酸（BHB）被发现在饥饿或代谢重编程条件下显著升高，不仅能作为替代能源，更通过诱导组蛋白β-羟基丁酰化（lysine β-hydroxybutyrylation, Kbhb）影响基因表达。然而，BHB如何转化为关键辅因子BHB-CoA？哪些酶负责催化组蛋白Kbhb？这些核心问题长期困扰着学界。

针对这一科学瓶颈，国内研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表的重要研究，首次鉴定乙酰辅酶A合成酶ACSS2作为BHB-CoA合成酶，与组蛋白乙酰转移酶KAT7形成功能模块，共同调控组蛋白H3K9bhb修饰。研究人员通过蛋白质组学筛选发现，MYST家族成员KAT7在BHB刺激下表现出最强的β-羟基丁酰转移酶活性。进一步实验证实，KAT7特异性催化H3K9位点的修饰，在1171个Kbhb底物中优先作用于组蛋白。

关键技术方法包括：稳定同位素标记（SILAC）定量蛋白质组学鉴定KAT7底物谱；体外酶活实验验证ACSS2合成BHB-CoA的能力；CUT&Tag技术绘制H3K9bhb全基因组分布图谱；结合RNA-seq和功能实验解析下游靶基因。

研究结果层层深入：

KAT7作为组蛋白β-羟基丁酰转移酶

通过抑制剂筛选和基因敲除实验，发现KAT7而非其他MYST家族成员是主要的Kbhb催化酶。结构分析揭示其活性中心G485/E508等关键残基与BHB-CoA结合。

ACSS2感知BHB并核转位

定量蛋白质组学发现ACSS2在BHB刺激下发生S267磷酸化，通过importin α₅依赖途径进入细胞核，与KAT7在染色质上共定位。

ACSS2-KAT7模块驱动H3K9bhb

体外实验证实ACSS2将BHB转化为BHB-CoA，晶体结构显示T363等残基参与催化。CUT&Tag显示该模块在SAMD9/FRMD3等基因启动子区富集H3K9bhb。

促肿瘤转录调控

功能实验表明，BHB-ACSS2-KAT7轴通过上调SAMD9/FRMD3等癌基因表达，显著增强肿瘤细胞迁移、侵袭和克隆形成能力。

这项研究具有多重突破性意义：首次阐明BHB-CoA的生成机制，拓展了ACSS2的代谢酶功能；发现KAT7的新型酰基转移酶活性，丰富了表观遗传调控网络；提出的"代谢酶-修饰酶-组蛋白修饰"三级调控模型，为理解代谢与表观遗传交叉对话提供了范式。特别值得注意的是，在肿瘤微环境酸中毒或酮症状态下，该通路的激活可能成为癌症治疗的潜在靶点。研究不仅填补了Kbhb通路的关键空白，更为代谢干预表观遗传的精准调控开辟了新思路。