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（编辑推荐）本综述聚焦阿尔茨海默病(AD)的线粒体机制，系统阐述了线粒体动力学(dynamics)、线粒体自噬(mitophagy)和生物能量学(bioenergetics)障碍在AD进展中的核心作用，为突破β-淀粉样蛋白(Aβ)靶向治疗局限提供了新视角。

　　

线粒体功能障碍：阿尔茨海默病的新视角

线粒体作为细胞的能量工厂，其功能障碍已被证实是阿尔茨海默病(AD)发生发展的关键因素。研究表明，AD患者大脑中普遍存在线粒体形态异常、分布紊乱和功能受损现象，这种损伤早于淀粉样斑块的形成。

线粒体动力学失衡

在AD进程中，线粒体分裂(fission)与融合(fusion)的平衡被打破。过度激活的Drp1蛋白导致线粒体过度分裂，形成碎片化线粒体。与此同时，MFN1/2和OPA1介导的融合过程受阻，使得受损线粒体无法通过互补修复。这种动力学失衡直接导致神经元突触部位的线粒体供应不足。

线粒体自噬障碍

正常情况下，PINK1-Parkin通路会标记受损线粒体并通过自噬清除。但在AD中，该通路功能受损导致异常线粒体堆积。研究发现，Aβ_1-42寡聚体可特异性抑制Parkin的E3泛素连接酶活性，使得神经元内充满功能缺陷的线粒体。

能量危机与氧化应激

线粒体电子传递链(ETC)复合物Ⅰ和Ⅳ的活性在AD中显著降低，导致ATP产量减少40%以上。能量短缺进一步引发NAD⁺/NADH比例失衡，加剧氧化应激。线粒体产生的ROS又反过来损伤mtDNA，形成恶性循环。

治疗新策略

针对上述机制，目前研究聚焦几个方向：

1. 1.

   动力学调节剂：如抑制Drp1的小肽P110

2. 2.

   自噬增强剂：包括尿石素A等天然化合物

3. 3.

   抗氧化治疗：靶向线粒体的CoQ₁₀类似物

4. 4.

   代谢干预：补充NAD⁺前体

这些干预手段在动物模型中显示出不仅能改善线粒体功能，还可减少Aβ和tau病理。不过临床转化仍面临血脑屏障穿透性和长期安全性等挑战。未来研究需要更精确的疾病分期生物标志物来指导靶向治疗时机。