COVID-19疫苗类型调控引流淋巴结基质细胞重编程

本研究首次揭示不同COVID-19疫苗（mRNA-LNP/腺病毒载体/蛋白亚基）通过差异转染引流淋巴结（dLN）基质细胞（LECs/FRCs），诱导早期S蛋白表达和特异性转录组重编程，进而调控抗原提呈、趋化因子梯度形成和嗜酸性粒细胞迁移等关键免疫应答环节，为疫苗设计提供全新基质靶向策略。

　　

在COVID-19疫苗大规模接种的背景下，疫苗诱导的免疫应答机制研究多集中于适应性免疫细胞，而作为免疫微环境关键组成成分的淋巴结基质细胞（stromal cells）如何响应不同疫苗类型仍属未知领域。引流淋巴结（draining lymph nodes, dLNs）中的淋巴管内皮细胞（LECs）、成纤维网状细胞（FRCs）等基质细胞群体，不仅构成免疫细胞迁移的物理支架，更通过抗原捕获、趋化因子分泌等主动参与免疫调控。理解不同疫苗技术路线对基质细胞的差异化影响，对优化疫苗设计具有重要指导意义。

芬兰图尔库大学（University of Turku）的研究团队在《Science Immunology》发表创新性研究，通过多模态生物成像、单细胞转录组学和功能实验，系统比较了mRNA-LNP（Spikevax/Comirnaty）、腺病毒载体（Vaxzevria）和蛋白亚基（Nuvaxovid）三类COVID-19疫苗对dLN基质细胞的重编程作用。研究采用临床批准疫苗制剂，通过肌肉注射建立小鼠模型，在接种后2-30小时时间窗内，运用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、荧光原位杂交（FISH）、三维共聚焦成像等技术，结合功能实验（抗原清除、导管填充、DC迁移等），揭示了疫苗类型特异的基质应答模式。

研究首先发现基因疫苗（mRNA/腺病毒）可快速转染特定基质细胞：在接种后6小时内，mRNA疫苗在31-48%的LECs中检测到spike mRNA表达，且SCS floor LECs转染效率最高（Spikevax达75%），而腺病毒疫苗转染率较低。蛋白疫苗则主要引起嗜酸性粒细胞浸润。通过scRNA-seq分析发现，三类疫苗诱导520-805个差异表达基因（DEGs），其中仅18.3%为共有应答，而蛋白疫苗产生最多独特DEGs。功能研究表明，mRNA-LNP疫苗显著下调清道夫受体MARCO/MRC1表达，使甘露糖化右旋糖酐结合降低93%；同时通过VE-cadherin上调和claudin下调，改变LEC连接结构，导致抗CD45抗体经转胞作用进入实质的效率下降50%。值得注意的是，所有疫苗均抑制ACKR4表达，但mRNA疫苗特异性诱导CCL19等趋化因子产生，而蛋白疫苗引发CCL11介导的嗜酸性粒细胞跨囊迁移，通过抗CCR3抗体处理证实该过程直接导致基质胶原结构重塑。

该研究的突破性发现在于：首次证实临床疫苗可直接转染dLN基质细胞并诱导类型特异的转录重编程；揭示"基质关闭"现象（stromal shutdown）——疫苗接种早期通过抑制抗原过滤通路（transcytosis/conduit）可能协同淋巴细胞滞留效应；阐明蛋白疫苗独特的嗜酸性粒细胞-基质互作机制。这些发现不仅拓展了对疫苗免疫应答机制的认识，更提示通过调控基质细胞功能可成为新型疫苗设计的潜在靶点。特别是mRNA-LNP疫苗对LEC的高效转染特性，为开发靶向淋巴系统的基因递送策略提供了理论依据。研究采用的CNA-35胶原探针等创新技术，也为基质研究提供了重要工具。未来研究可进一步探索不同疫苗基质应答与免疫保护效力的关联，以及基质靶向干预对疫苗效果的调控作用。