综述：Sortilin作为动脉粥样硬化斑块进展的元凶：来自临床和实验研究的证据

本综述系统梳理了Sortilin在动脉粥样硬化（AS）进展中的关键作用，该受体通过介导脂质、生长因子和细胞外囊泡（EVs）的病理运输，促进巨噬细胞（Macrophage）脂质蓄积和斑块不稳定。临床证据表明其与冠状动脉疾病（CAD）患者斑块进展显著相关，实验研究揭示了其调控低密度脂蛋白（LDL）代谢和炎症通路的分子机制。

　　

Abstract

Sortilin作为脂质、生长因子和细胞因子的关键受体，在细胞外囊泡（EVs）的病理性货物装载和转运中发挥核心作用。最新流行病学数据显示，Sortilin与冠状动脉疾病（CAD）患者的动脉粥样硬化斑块进展密切相关。

Sortilin的生物学特性

Sortilin是Vps10p受体家族成员，其胞内结构域通过衔接蛋白（如GGA和AP-1）参与囊泡运输。在动脉粥样硬化中，Sortilin表达于巨噬细胞、血管平滑肌细胞（VSMCs）和内皮细胞，通过结合载脂蛋白B100（ApoB100）促进低密度脂蛋白（LDL）内化，加速泡沫细胞形成。

临床研究证据

队列研究发现，CAD患者血浆Sortilin水平与斑块易损性评分呈正相关（p<0.01）。基因关联分析显示，SORT1基因座单核苷酸多态性（SNP）rs646776可上调Sortilin表达，导致循环LDL-C升高约15%。

实验机制研究

1. 1.

   脂质代谢调控：Sortilin敲除小鼠的主动脉根部斑块面积减少40%，机制涉及对前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）分泌的抑制；

2. 2.

   炎症通路激活：Sortilin通过核因子κB（NF-κB）通路促进肿瘤坏死因子α（TNF-α）释放，增强斑块内基质金属蛋白酶9（MMP-9）活性；

3. 3.

   细胞间通讯：Sortilin⁺ EVs可转移miR-155至受体细胞，导致血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）信号通路失调。

治疗潜力

靶向Sortilin的单克隆抗体（如ANTI-SORT）在灵长类模型中使斑块纤维帽厚度增加2.3倍。小分子抑制剂（如AF38469）通过阻断Sortilin-PCSK9相互作用降低血清LDL水平。

展望

当前研究尚未阐明Sortilin在不同细胞类型中的时空特异性作用，未来需开发组织靶向递药系统以优化治疗策略。