Cell：人工智能可以发现新的化合物来对抗耐药细菌

　　

在人工智能的帮助下，麻省理工学院的研究人员设计了新的抗生素，可以对抗两种难以治疗的感染：耐药淋病奈瑟菌和耐多药金黄色葡萄球菌（MRSA）。

利用生成式人工智能算法，研究小组设计了超过3600万种可能的化合物，并对它们的抗菌性能进行了计算筛选。他们发现的最佳候选药物在结构上不同于任何现有的抗生素，它们似乎是通过破坏细菌细胞膜的新机制起作用的。

这种方法使研究人员能够生成和评估以前从未见过的理论上的化合物——他们现在希望将这种策略应用于识别和设计具有对抗其他细菌活性的化合物。

“我们对这个项目为抗生素开发开辟的新可能性感到兴奋。我们的工作从药物设计的角度展示了人工智能的力量，并使我们能够开发以前无法进入的更大的化学空间。”麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）James Collins教授。

柯林斯是这项研究的资深作者，该研究发表在今天的《细胞》杂志上。该论文的主要作者是麻省理工学院博士后Aarti Krishnan，前博士后Melis Anahtar 和Jacqueline Valeri博士。

探索化学空间

在过去的45年里，FDA批准了几十种新的抗生素，但其中大多数是现有抗生素的变体。与此同时，细菌对这些药物的耐药性也在增长。据估计，在全球范围内，耐药细菌感染每年造成近500万人死亡。

为了找到新的抗生素来解决这个日益严重的问题，Collins和麻省理工学院抗生素-人工智能项目的其他人利用人工智能的力量来筛选现有化合物的巨大库。这项工作已经产生了几种有希望的候选药物，包括盐酸苷和苦杏仁素。

为了巩固这一进展，Collins和他的同事们决定将他们的研究范围扩大到在任何化学文库中都找不到的分子。通过使用人工智能来生成不存在或尚未被发现的假设可能的分子，他们意识到应该有可能探索潜在药物化合物的更大多样性。

在他们的新研究中，研究人员采用了两种不同的方法：首先，他们指导生成式人工智能算法根据具有抗菌活性的特定化学片段设计分子；其次，他们让算法自由生成分子，而不必包含特定片段。

对于这种基于片段的方法，研究人员试图确定能够杀死淋病奈瑟菌的分子，这是一种导致淋病的革兰氏阴性细菌。他们首先组装了一个大约4500万个已知化学片段的库，包括11个碳原子、氮原子、氧原子、氟原子、氯原子和硫原子的所有可能组合，以及来自电子胺易接近（REAL）空间的片段。

然后，他们使用机器学习模型筛选文库，Collins实验室之前训练过这些模型来预测对淋病奈瑟菌的抗菌活性。这导致了近400万个碎片。他们通过去除任何被预测对人类细胞有细胞毒性、显示出化学毒性、已知与现有抗生素相似的片段，缩小了范围。这使得他们有大约100万名候选人。

“我们想摆脱任何看起来像现有抗生素的东西，以一种完全不同的方式帮助解决抗菌素耐药性危机。通过冒险进入未被开发的化学领域，我们的目标是发现新的作用机制，”Krishnan说。

通过几轮额外的实验和计算分析，研究人员发现了一个他们称之为F1的片段，它似乎对淋病奈瑟菌有很好的活性。他们使用两种不同的生成式人工智能算法，将这个片段作为生成额外化合物的基础。

其中一种算法被称为化学合理突变（CReM），其工作原理是从含有F1的特定分子开始，然后通过添加、替换或删除原子和化学基团来生成新分子。第二种算法，F-VAE（基于片段的变分自编码器），取一个化学片段并将其构建成一个完整的分子。基于对ChEMBL数据库中超过100万个分子的预训练，它通过学习片段通常是如何修改的模式来实现这一点。

这两种算法产生了大约700万个含有F1的候选菌株，然后研究人员通过计算筛选它们对淋病奈瑟菌的活性。这个筛选产生了大约1000种化合物，研究人员从中选择了80种，看看它们是否可以由化学合成供应商生产。其中只有两种可以合成，其中一种名为NG1，在实验室培养皿和耐药淋病感染的小鼠模型中非常有效地杀死了淋病奈瑟菌。

进一步的实验表明，NG1与一种名为LptA的蛋白质相互作用，LptA是一种参与细菌外膜合成的新型药物靶点。这种药物似乎是通过干扰对细胞致命的膜合成而起作用的。

不受约束的设计

在第二轮研究中，研究人员探索了使用生成式人工智能自由设计分子的潜力，以革兰氏阳性细菌金黄色葡萄球菌为目标。

研究人员再次使用CReM和VAE来生成分子，但这一次除了原子如何结合形成化学上合理的分子的一般规则之外，没有任何限制。这些模型总共产生了2900多万种化合物。然后，研究人员对淋病奈瑟菌候选物进行了相同的筛选，但重点是金黄色葡萄球菌，最终将筛选范围缩小到大约90种化合物。

他们能够合成并测试22个这样的分子，其中6个对实验室培养皿中生长的多重耐药金黄色葡萄球菌表现出很强的抗菌活性。他们还发现，在小鼠模型中，被命名为DN1的头号候选药物能够清除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）皮肤感染。这些分子似乎也会干扰细菌细胞膜，但其更广泛的影响并不局限于与一种特定蛋白质的相互作用。

Phare Bio是一家非营利组织，也是抗生素-人工智能项目的一部分，目前正致力于进一步修改NG1和DN1，使它们适合进行额外的测试。

Collins说：“在与Phare Bio的合作中，我们正在探索类似物，并通过药物化学工作推进临床前的最佳候选药物。”“我们也很高兴将Aarti和团队开发的平台应用于其他感兴趣的细菌病原体，特别是结核分枝杆菌和铜绿假单胞菌。”