TRIM24降解策略：攻克内分泌治疗耐药性乳腺癌的ERα转录复合体新靶点

这篇开创性研究揭示了TRIM24作为雌激素受体α（ERα）转录复合体的关键协同因子，在乳腺癌（BC）内分泌治疗耐药中的核心作用。通过质谱分析（RIME）、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和基因编辑技术，证实TRIM24通过维持H3K23ac/H3K27ac组蛋白修饰促进ERα染色质结合与转录活性。创新性使用TRIM24降解剂（dTRIM24）可有效抑制ERα驱动的肿瘤生长，包括携带ESR1Y537S/D538G突变的耐药模型和患者来源类器官（PDOs），为转移性耐药乳腺癌提供全新治疗策略。

　　

TRIM24与ERα的致命共舞：破解乳腺癌耐药困局的分子密钥

TRIM24作为乳腺癌细胞中ERα的关键伙伴

在雌激素受体阳性（ERα+）乳腺癌中，TRIM24通过物理相互作用与ERα形成功能联盟。免疫沉淀-质谱（RIME）分析显示，TRIM24是ERα转录复合体的核心成员，其结合强度在β-雌二醇（E2）刺激后显著增强。这种激素依赖性特征在染色质层面得到验证——ChIP-seq数据揭示TRIM24与ERα共同占据GREB1、TFF1等经典靶基因的调控区域，且结合位点富集ESR1和FOXA1转录因子 motif。临床数据分析更发现，TRIM24表达量与肿瘤分级、增殖标志物Ki-67呈正相关，从健康组织到转移灶呈现渐进式升高，暗示其在疾病演进中的推动作用。

表观遗传调控的幕后推手

当CRISPR-Cas9技术敲除TRIM24后，ERα的染色质结合能力显著减弱，伴随H3K23ac和H3K27ac组蛋白标记在ERα结合位点的特异性丢失。这些表观遗传修饰的异常直接导致转录机器罢工——RNA聚合酶II的磷酸化形式（p-Ser2）在靶基因启动子区募集受阻，雌激素反应晚期信号通路（Hallmark Estrogen Response Late）的基因表达全面下调。值得注意的是，TRIM24缺失并不影响ERα蛋白稳定性，而是通过破坏BAZ1B等染色质重塑因子与ERα复合体的结合，改变局部染色质三维结构，最终瓦解ERα的转录活性。

降解剂武器的精准打击

研究团队采用两种新型TRIM24蛋白降解剂（dTRIM24和dTRIM24_2）展开药理攻击。这些分子巧妙利用泛素-蛋白酶体系统，将TRIM24劫持至E3连接酶VHL进行定向清除。在敏感型MCF7细胞中，降解剂处理24小时即可显著抑制细胞周期进程和MYC靶基因网络，同时诱发缺氧诱导因子HIF1A通路的代偿性激活——这可能是VHL被降解剂"征用"导致的意外副作用。更重要的是，降解剂处理完美复刻了基因敲除的表型，且这种效应严格依赖VHL介导的降解途径，特异性调控实验证实其作用机制与TRIM24的E3连接酶活性无关。

攻克耐药堡垒的战术突破

面对临床最棘手的耐药性问题，研究团队构建了多重防御模型：长期他莫昔芬暴露的TAMR细胞、雌激素剥夺的LTED细胞、以及携带ESR1^Y537S/D538G热点突变的基因编辑细胞。令人振奋的是，dTRIM24能平等地穿透这些防线，使各类耐药细胞的增殖能力下降达80%。在患者来源类器官（PDO）实验中，来自初治和耐药患者的ERα+类器官对降解剂表现出差异化响应，其中部分样本的经典ERα靶标GREB1和XBP1表达被显著抑制，暗示存在生物标志物指导的精准治疗潜力。而三阴性乳腺癌（TNBC）类器官的"无动于衷"，则反向验证了该策略对ERα通路的特异性。

从分子机制到临床转化的启示

这项研究不仅定位了TRIM24在ERα转录复合体中的结构枢纽地位，更揭示了其通过BAZ1B维持染色质可塑性的新颖机制。相较于传统内分泌治疗，靶向TRIM24的策略能绕过ESR1突变导致的配体独立性激活，为20-40%的转移性耐药患者提供希望。研究者特别指出，降解剂可能引发的HIF1A通路激活需通过剂量优化或联合用药来规避。随着更多TRIM24降解剂的开发及类器官药敏平台的完善，这种"斩首行动"式治疗策略有望改写晚期乳腺癌的治疗格局。