BMI1通过基因抑制与激活双重机制调控人类红细胞自我更新的突破性发现

为解决体外红细胞前体细胞增殖受限的临床转化难题，研究人员开展BMI1调控人类红细胞自我更新的机制研究。通过过表达BMI1实现红细胞前体1012倍扩增，首次揭示其通过抑制INK-ARF基因座和激活胆固醇代谢通路（如HMGCR）的双重作用机制，为输血医学提供标准化试剂红细胞新来源。

　　

红细胞输血是临床救治的重要手段，但供体短缺和血型兼容性问题长期存在。传统体外培养的人类红细胞前体仅能扩增200-300倍，远未达到临床需求规模。更关键的是，这些细胞在扩增过程中如何维持未分化状态并保留正常成熟能力的机制尚不明确。

美国罗切斯特大学医学中心（University of Rochester Medical Center）的研究团队在《Nature Communications》发表的研究取得突破性进展。研究人员发现Polycomb抑制复合物1（PRC1）核心成员BMI1具有惊人的调控能力——过表达BMI1可使人类红细胞前体实现10¹²倍的持续扩增，且这些细胞仍能正常分化为功能性红细胞。这一发现不仅破解了红细胞体外规模化生产的瓶颈，更揭示了BMI1通过"双刃剑"机制协调细胞命运的全新范式。

研究采用多组学联用策略：通过CUT&RUN技术绘制BMI1/RING1B在全基因组的结合图谱；结合RNA-seq分析转录组变化；利用流式细胞术追踪细胞周期和凋亡；采用免疫化学检测胆固醇分布。样本来源于健康供体外周血单个核细胞（PBMC）和CD34⁺造血干细胞。

Increased BMI1 expression drives extensive in vitro expansion of immature human erythroblasts

过表达BMI1使红细胞前体获得持续增殖能力。通过慢病毒转导使BMI1表达量提升4倍后，细胞扩增规模达对照组的10⁴倍。关键发现是：必须通过流式分选持续富集CD36⁺GFP^hi的未成熟群体才能维持长期培养。

iSRE are poised at an immature erythroblast stage of maturation

转录组分析证实BMI1诱导的自我更新红细胞（iSRE）处于原红细胞（ProE）阶段，保持正常核型和表面标志物（CD71⁺/CD34^-）。有趣的是，细胞质中出现大量脂滴结构，暗示代谢重编程。

iSREs terminally mature and express common red blood cell antigens

iSRE分化的红细胞能正常脱核（50%效率），并表达Rh、Kell、Duffy等血型抗原。凝胶柱实验证实其与单克隆抗体发生特异性凝集，满足输血检测试剂的标准化要求。

BMI1 regulates cholesterol homeostasis in iSREs

CUT&RUN发现BMI1直接结合胆固醇合成关键基因（HMGCR、SQLE）启动子，但不伴随抑制性组蛋白标记H2AK119Ub。功能实验证实：抑制胆固醇合成酶Ro48会立即阻断增殖，而外源胆固醇可部分挽救此效应。

BMI1 occupies the INK/ARF locus and regulates the cell cycle of SREs and iSREs

经典靶点INK-ARF基因座（含p16^INK4A/p14^ARF）显示BMI1/RING1B富集和H2AK119Ub修饰。抑制BMI1导致p16表达回升和S期细胞减少，证实其通过表观沉默细胞周期抑制因子维持增殖。

这项研究颠覆了对PRC1仅具基因抑制功能的传统认知，首次揭示BMI1通过"抑制-激活"双模式调控红细胞发育：一方面沉默细胞周期抑制因子，另一方面直接激活胆固醇代谢网络。特别值得注意的是，iSRE虽经长期培养仍保持基因组稳定性，与HPV永生化细胞系形成鲜明对比。该成果为输血医学带来三大突破：建立红细胞规模化扩增平台、提供抗原定制化试剂来源、为贫血疾病模型构建提供新工具。未来研究可进一步优化胆固醇代谢调控，提升终末分化效率，推动临床转化进程。