雄激素通过SLC1A5介导的代谢重编程驱动多囊卵巢综合征的发病机制

本研究针对多囊卵巢综合征(PCOS)这一导致女性不孕的主要病因，揭示了雄激素通过上调谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5引发代谢异常的关键机制。研究人员通过临床样本分析、动物模型构建和表观遗传学研究发现，SLC1A5介导的谷氨酰胺摄取增加导致α-酮戊二酸(α-KG)积累，通过HDAC5下调组蛋白H3K14ac和H3K56ac乙酰化水平，进而抑制CYP19A1等卵泡发育相关基因表达。该研究不仅阐明了PCOS中雄激素-代谢-表观遗传的级联调控网络，更为PCOS治疗提供了SLC1A5这一潜在新靶点。

　　

多囊卵巢综合征(PCOS)作为困扰10%-20%育龄女性的内分泌疾病，长期以高雄激素、排卵障碍和代谢异常为特征，但其发病机制始终是未解之谜。尤其令人困惑的是，为何患者卵巢内会同时出现大量停滞发育的小卵泡和代谢紊乱的颗粒细胞？近年研究虽发现氨基酸代谢异常与PCOS相关，但雄激素如何通过代谢重编程影响卵泡发育仍缺乏直接证据。

上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院的研究团队在《Nature Communications》发表的重要研究，首次揭示了雄激素通过SLC1A5介导的谷氨酰胺(Gln)代谢重编程驱动PCOS发展的分子机制。研究人员发现高雄激素PCOS(HA-PCOS)患者颗粒细胞中SLC1A5表达异常升高，导致谷氨酰胺摄取增加和α-KG积累，进而通过表观遗传调控抑制卵泡发育关键基因表达。这一发现不仅解开了PCOS代谢异常与生殖障碍之间的关联谜团，更为开发靶向SLC1A5的治疗策略提供了理论依据。

研究团队运用了多项关键技术：①对65例临床样本(43例PCOS/22例对照)进行靶向代谢组学分析；②建立AAV-Slc1a5过表达和DHEA诱导的PCOS小鼠模型；③采用¹³C₅-谷氨酰胺示踪技术解析代谢流；④通过CUT&Tag和RNA-seq分析表观遗传修饰；⑤结合GPNA抑制剂进行功能挽救实验。

主要研究发现

1. 1.

   高雄激素PCOS患者颗粒细胞存在谷氨酰胺代谢异常

   靶向代谢组显示HA-PCOS患者卵泡液中谷氨酰胺水平显著降低，而颗粒细胞内含量反而升高，且与睾酮(TT)水平呈正相关。体外实验证实双氢睾酮(DHT)可促进人颗粒细胞系KGN对谷氨酰胺的摄取。

1. 1.

   SLC1A5是雄激素调控谷氨酰胺摄取的关键介质

   RNA-seq发现HA-PCOS颗粒细胞中SLC1A5表达显著上调。机制研究表明雄激素受体(AR)直接结合SLC1A5启动子激活其转录，同时增强该蛋白的N-糖基化修饰，共同促进其膜定位和转运功能。

2. 2.

   SLC1A5过表达诱发PCOS样表型

   卵巢原位注射AAV-Slc1a5的小鼠出现动情周期紊乱、卵泡发育阻滞、高雄激素血症等典型PCOS特征，生育力下降50%。而SLC1A5抑制剂GPNA可逆转DHEA诱导小鼠的代谢和生殖异常。

3. 3.

   α-KG积累通过表观遗传调控抑制卵泡发育

   代谢流分析显示SLC1A5过表达导致α-KG等TCA循环中间产物积累。DM-αKG处理小鼠重现PCOS表型，RNA-seq发现组蛋白去乙酰化酶HDAC5表达上调，进而降低H3K14ac和H3K56ac水平，抑制CYP19A1(芳香化酶)等基因表达。

1. 1.

   临床样本验证核心机制

   HA-PCOS患者颗粒细胞中确实存在SLC1A5-HDAC5-CYP19A1轴异常，且PAMH小鼠模型也重现了这一病理特征，证实雄激素-代谢-表观遗传轴的跨代传递可能。

这项研究首次完整揭示了PCOS中雄激素通过"SLC1A5↑→Gln摄取↑→α-KG↑→HDAC5↑→H3K14/56ac↓→CYP19A1↓"的级联调控通路，阐明了代谢异常与生殖障碍的分子联系。特别值得注意的是，研究发现α-KG主要影响组蛋白乙酰化而非甲基化修饰，这为理解代谢物选择性调控表观遗传提供了新视角。临床转化方面，GPNA对PCOS小鼠模型的治疗效应提示靶向SLC1A5可能成为改善PCOS患者生殖预后的新策略。该研究不仅为PCOS的分子分型提供了代谢标志物，更为开发兼顾生殖和代谢调节的联合治疗方案奠定了理论基础。