LMNA基因经典剪接变异c.513+1G>A导致肢带型肌营养不良1B型的体细胞与生殖细胞嵌合现象研究

来自某研究团队的研究人员针对肢带型肌营养不良1B型（LGMD1B）的遗传机制展开研究，通过基因测序发现先证者及其弟弟携带LMNA基因经典剪接位点变异c.513+1G>A，并在父亲多种组织样本中证实体细胞与生殖细胞嵌合现象。该研究首次揭示该变异导致内含子2前45bp滞留，产生15个氨基酸框内插入，为LMNA相关肌营养不良的遗传咨询提供重要依据。

　　

这项突破性研究揭示了肢带型肌营养不良1B型（LGMD1B）的特殊遗传模式。科研团队通过高通量测序技术，在患病家系中锁定LMNA基因第2内含子的经典剪接位点变异c.513+1G>A。令人惊讶的是，先证者父亲虽未表现典型症状，但焦磷酸测序显示其静脉血、尿液和精液样本均存在该变异的不同比例嵌合。

深入研究发现，这个位于"GT"剪接供体位点的单碱基突变（G>A）引发反常的RNA加工过程——内含子2的前45个碱基异常保留在成熟mRNA中。分子生物学分析显示，这种异常剪接导致翻译产物中插入了15个氨基酸（in-frame insertion），可能通过破坏核纤层蛋白（lamin A/C）的结构影响肌肉细胞核膜稳定性。

该成果首次在分子水平证实LMNA相关肌营养不良存在生殖系嵌合现象，为临床遗传咨询带来重要启示：即使父母基因检测阴性，也应考虑生殖细胞嵌合可能导致的再发风险。研究还建立了从DNA变异到RNA异常再到蛋白功能异常的完整证据链，为理解剪接位点变异的致病机制提供了经典范例。