综述：靶向降解IKZF1和IKZF3通过调控E3连接酶底物在多发性骨髓瘤细胞治疗中的应用

这篇综述深入探讨了CRBN E3连接酶调节剂(CELMoDs)如iberdomide和mezigdomide在多发性骨髓瘤(MM)治疗中的突破性进展。文章系统分析了CELMoDs通过降解转录因子Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)发挥双重作用：直接抑制肿瘤细胞增殖，同时重塑免疫微环境增强CAR-T、双特异性抗体等免疫疗法疗效。特别强调了这些药物在难治复发MM(RRMM)和移植后维持治疗中的临床价值，为MM的精准治疗提供了新范式。

　　

引言

多发性骨髓瘤(MM)作为第二大血液恶性肿瘤，2022年全球新发病例达11.8万例。尽管蛋白酶体抑制剂(PIs)、免疫调节药物(IMiDs)和CD38单抗的应用使患者5年生存率提升至60%，但耐药复发仍是临床重大挑战。近年来，靶向CRBN-E3泛素连接酶复合物的新一代药物——CELMoDs展现出突破性治疗潜力。

作用机制革新

传统IMiDs如来那度胺通过"分子胶"作用促使CRBN降解IKZF1/3，间接抑制致癌因子IRF4和c-MYC。而新型CELMoDs药物iberdomide(CC-220)和mezigdomide(CC-92480)具有10-20倍更强的CRBN结合力，能更快速彻底地清除IKZF1/3。特别值得注意的是，mezigdomide可上调MHC I类分子表达，通过抗原提呈增强CD8⁺T细胞免疫监视功能。

联合治疗突破

临床前研究揭示CELMoDs与现有疗法存在多重协同效应：

1. 1.

   与蛋白酶体抑制剂联用时，通过累积错误折叠蛋白触发非泛素化依赖的细胞死亡通路

2. 2.

   预处理后可使CD38表达提升3-5倍，显著增强达雷妥尤单抗的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)

3. 3.

   在CAR-T治疗中，iberdomide使T细胞活化标志物CD69表达提升80%，细胞杀伤效率提高46%

关键临床试验CC-220-MM-001显示，iberdomide联合地塞米松在RRMM患者中客观缓解率(ORR)达32%，而加入硼替佐米后(VId方案)ORR跃升至56%。更令人振奋的是，达雷妥尤单抗-iberdomide-地塞米松(DId)三联方案在初治MM患者中实现100%ORR，58.8%患者达到10^-5灵敏度下的微小残留病(MRD)阴性。

免疫微环境重塑

CELMoDs展现独特的免疫调节特性：

• •

  将M2型肿瘤相关巨噬细胞逆转为抗肿瘤M1表型

• •

  降低耗竭标志物PD-1/TIGIT在T细胞表达

• •

  mezigdomide可使IL-6/IL-1β水平降低3倍，潜在降低细胞因子释放综合征(CRS)风险

  正在进行的MagnetisMM-30试验(NCT06215118)正在评估iberdomide与BCMA/CD3双抗elranatamab的协同效应。

维持治疗新标准

EMN26研究首次证实iberdomide作为移植后维持治疗的优越性：

• •

  1.0mg剂量组6个月无进展生存(PFS)达97%

• •

  应答深度持续改善，完全缓解(sCR)率从基线17%提升至51%

  相比来那度胺，iberdomide维持治疗显示更优的安全性特征，3级以上中性粒细胞减少发生率仅21%。

挑战与展望

尽管前景广阔，EZH2过表达仍被鉴定为CELMoDs耐药标志物。正在开展的CA057-003试验探索mezigdomide联合EZH2抑制剂他泽司他的新方案，早期数据显示ORR达54%。未来研究方向包括：

1. 1.

   优化与BCMA/GPRC5D靶向CAR-T的序贯策略

2. 2.

   在高危冒烟型MM(SMM)中的早期干预

3. 3.

   第四代CELMoDs如CC-885的临床转化

随着更多Ⅲ期数据出炉，CELMoDs有望重塑MM治疗格局，为"功能性治愈"提供新路径。