脂质纳米颗粒-siRNA鼻腔递送系统的创新评估：瑞利喷射雾化器在稳定性、沉积与递送性能中的突破

为解决核酸药物鼻腔递送的稳定性与靶向性问题，研究人员评估了瑞利喷射雾化器（Rayleigh Jet Nasal Atomizer）对三种LNP-siRNA（脂质纳米颗粒-小干扰RNA）制剂的递送性能。研究发现该设备能维持LNP结构完整性，实现鼻咽部高效沉积（70%-80%），同时减少下呼吸道暴露（<5%），为呼吸道疾病基因治疗提供了非侵入性递送新策略。

在COVID-19大流行后，核酸药物递送技术成为生物医学领域的焦点。小干扰RNA（siRNA）因其精准的基因沉默能力，被视为治疗遗传性疾病和病毒感染的有力工具。然而，siRNA的临床应用面临两大挑战：一是其易被酶降解，需要稳定的递送载体；二是传统注射给药方式存在侵入性强、靶向性差等问题。鼻腔递送作为一种非侵入性途径，能直接作用于呼吸道黏膜，但现有喷雾设备难以兼顾纳米颗粒稳定性和区域靶向性。

针对这一难题，悉尼Woolcock医学研究所（Woolcock Institute of Medical Research）的研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》发表论文，系统评估了瑞利喷射雾化器对三种模拟商业化LNP-siRNA制剂（Moderna、Pfizer和Alnylam结构）的递送性能。研究通过动态光散射（DLS）分析纳米颗粒稳定性，激光衍射测定气溶胶液滴尺寸，并采用阿尔伯塔理想化鼻腔模型（AINI）模拟沉积分布，结合荧光定量检测siRNA封装效率。

研究结果

1. 1.

   纳米颗粒稳定性：雾化后LNP平均粒径从80-100 nm增至120-150 nm，但核心结构保持完整。Alnylam-like制剂因含Dlin-MC3-DMA（可离子化脂质）表现出最佳抗聚集性。

2. 2.

   气溶胶特性：设备生成的液滴中位直径（D_v50）为21-22 μm，90%液滴小于228 μm，符合鼻腔沉积要求。

3. 3.

   siRNA保留：封装效率（EE）虽未显著降低（>90%），但雾化后siRNA绝对浓度下降30%-40%，提示部分LNP在剪切力下破裂。

4. 4.

   鼻腔沉积：鼻咽部沉积占比达70%-80%，而嗅区仅占5%，下呼吸道沉积不足5%，证实设备的高靶向性。

结论与意义

该研究首次证实瑞利喷射雾化器能实现LNP-siRNA的鼻腔高效递送，突破性解决了两大技术瓶颈：一是通过温和雾化减少剪切力对纳米结构的破坏（PDI<0.3），二是借助精准液滴控制（10-100 μm）优化鼻咽靶向。尽管siRNA浓度损失提示需进一步优化脂质配方（如增加PEG比例），但这一技术为呼吸道病毒感染、神经退行性疾病的局部基因治疗提供了新思路。例如，针对SARS-CoV-2在鼻咽部复制的特性，该设备可定向递送抗病毒siRNA，实现“黏膜免疫哨兵”效应。未来研究可结合动态呼吸模型，进一步验证其在真实人体环境中的性能。