皮质醇/DHEAS比值作为新型生物标志物揭示应激与表观遗传衰老的关联机制

本研究通过分析969名美国中年人数据，首次探讨了皮质醇、DHEAS及其比值与六种表观遗传时钟（Horvath2/Hannum/PhenoAge等）的关联。发现皮质醇/DHEAS比值能更准确预测表观遗传年龄加速（EAA），尤其与Hannum时钟显著相关，为慢性应激的生物学评估提供了新思路。

　　

在人口快速老龄化的背景下，慢性应激对健康的累积影响日益受到关注。传统衰老标志物如端粒长度存在个体差异大、易受疾病干扰等局限，而皮质醇作为经典应激指标，单次测量难以区分急性与慢性应激。更棘手的是，长期应激会导致下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能紊乱，使得皮质醇检测结果解读充满挑战。与此同时，脱氢表雄酮硫酸盐（DHEAS）作为皮质醇的拮抗剂，其与皮质醇的动态平衡被认为是评估慢性应激的新窗口，但二者在表观遗传衰老中的作用仍是未知领域。

美国肯特州立大学生物医学学院（Kent State University, School of Biomedical Sciences）的Rafaela S. C. Takeshita团队联合威斯康星大学麦迪逊分校心理学系研究人员，利用美国中年人健康研究（MIDUS）队列的969份样本，首次系统分析了皮质醇、DHEAS及其比值与六种表观遗传时钟的关联。研究发现皮质醇/DHEAS比值较单一激素能更有效预测表观遗传年龄加速，相关成果发表在《Biogerontology》上。

研究采用三大关键技术：1）基于Illumina甲基化EPIC 450k芯片检测全基因组DNA甲基化水平，计算Horvath/Hannum等六种表观遗传年龄；2）通过液相色谱-质谱联用技术（LC-MS/MS）测定尿液皮质醇和血清DHEAS浓度；3）运用多变量协方差分析（MANCOVA）和分层回归模型，控制年龄、性别和种族混杂因素。

主要结果

1. 1.

   生物人口学因素影响：年龄与DHEAS呈强负相关（η²=0.24），女性皮质醇/DHEAS比值显著高于男性。非裔美国人皮质醇随年龄下降更快（β=-0.0118 vs 白人-0.0036），但比值年龄效应仅在白人显著（p_异质性=0.0001）。

2. 2.

   表观遗传年龄预测：皮质醇/DHEAS比值与Horvath2（η²=0.0059）、Hannum（η²=0.0113）和PhenoAge（η²=0.0054）时钟显著相关，而DHEAS单独无显著关联。皮质醇仅与Hannum年龄相关（η²=0.0112）。

3. 3.

   年龄加速机制：在控制时序年龄后，皮质醇/DHEAS比值仍与Hannum EAA正相关（β=0.3515），提示该比值可独立反映衰老速率。

结论与意义

该研究首次证实皮质醇/DHEAS比值是优于单一激素的表观遗传衰老预测指标，尤其适用于评估慢性应激对免疫衰老（Hannum时钟）和炎症通路（PhenoAge时钟）的影响。这一发现为理解应激相关早衰提供了新视角：当DHEAS的神经保护和免疫调节功能随年龄衰退时，相对升高的皮质醇可能通过表观遗传修饰加速细胞损伤。研究强调在应激与衰老研究中需联合检测皮质醇和DHEAS，并为开发针对HPA轴失衡的干预策略奠定理论基础。局限性在于未纳入生活方式因素，且尿液皮质醇与血清DHEAS的时相差异可能影响比值精度，未来需通过纵向设计验证因果关联。