骨髓微环境异质性解析：B细胞急性淋巴细胞白血病中脂肪祖细胞的新型生态位作用

本研究针对B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）骨髓微环境异质性不明的关键问题，通过单细胞转录组与空间转录组技术，首次鉴定出早期间充质祖细胞（early mesenchymal progenitors）和脂肪祖细胞（adipogenic progenitors）两大基质亚群，揭示其通过IL-7/VCAM1等通路介导白血病细胞耐药性。该研究为靶向生态位治疗策略提供新靶点，发表于《Leukemia》。

　　

在血液系统恶性肿瘤研究中，骨髓微环境如同"土壤"与白血病"种子"的互作机制一直是领域难点。尽管已知间充质基质细胞(MSCs)在B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)进展中起关键作用，但其亚群异质性及功能特异性仍如"黑箱"。尤其令人困惑的是：为何部分患者对标准化疗产生耐药？微环境如何动态响应白血病细胞的重编程？这些问题成为临床治疗突破的瓶颈。

Princess Máxima Center的研究团队在《Leukemia》发表突破性成果，通过整合单细胞转录组(scRNA-seq)、空间转录组(Xenium)和功能实验，首次绘制B-ALL骨髓微环境分子图谱。研究发现脂肪祖细胞通过IL-7/VCAM1轴促进白血病存活，且在复发样本中显著富集。更关键的是，白血病细胞能通过接触依赖机制诱导健康MSCs向脂肪系分化，揭示恶性循环的生态位重塑机制。

研究采用三大关键技术：1) 从9例B-ALL患儿骨髓穿刺样本分选CD19⁺/CD45⁺/CD235a⁺群体进行scRNA-seq；2) 利用公开空间转录组数据定位基质亚群空间分布；3) 通过分选CD106⁺CDH11⁺(脂肪祖细胞)和CD81⁺CD90⁺(早期间充质祖细胞)群体开展共培养功能验证。

骨髓微环境的单细胞图谱

通过28,333个细胞的整合分析，研究者发现骨髓非造血组分包含早期间充质祖细胞(高表达COL1A1)和脂肪祖细胞(高表达LPL/PPARG)两大亚群。SCENIC分析显示脂肪祖细胞特异性激活EBF1/FOSB转录网络，而早期祖细胞富集ZNF580/CEBPD活性。

空间生态位特征

Xenium数据显示脂肪祖细胞占基质细胞的70%，主要环绕血管分布。发现四种生态位模式：血管周(模式1)、骨小梁旁(模式2)、造血区(模式3)和混合区(模式4)，其中血管周生态位富含脂肪祖细胞-内皮细胞互作。

功能异质性验证

通过表面标记分选证实CD106⁺CDH11⁺群体具有更强脂肪分化能力(Oil Red O⁺细胞增加3倍)。共培养实验显示脂肪祖细胞通过分泌CXCL12/IL-7使白血病细胞存活率提升40%，且能抵抗100nM地塞米松的细胞毒作用。

分子机制解析

阻断实验证实脂肪祖细胞特异性依赖IL-7/VCAM1-ITGB1轴，而早期祖细胞通过N-cadherin发挥作用。值得注意的是，B-ALL细胞通过接触依赖方式诱导健康MSCs向脂肪系分化，形成"恶性循环"——这一现象在复发样本中尤为显著(脂肪祖细胞比例增加2.1倍)。

这项研究首次系统阐明B-ALL微环境中基质亚群的时空异质性，提出脂肪祖细胞是介导化疗耐药的关键生态位组分。其重要意义在于：1) 为理解复发机制提供新视角；2) 揭示VCAM1/IL-7可作为联合治疗靶点；3) 证明白血病细胞具有主动重塑微环境能力。该成果为开发生态位靶向疗法奠定理论基础，也为其他血液肿瘤微环境研究提供范式参考。