整合机器学习模型预测前列腺癌诊断与生化复发风险：推动精准肿瘤学发展

本研究针对前列腺癌(PCa)管理中生化复发(BCR)这一临床难题，通过整合多组学数据与机器学习算法，系统鉴定了16个BCR相关基因（如COMP、CTHRC1等），构建了诊断模型（LASSO+LDA算法，AUC达0.911）和预后模型（LASSO回归）。实验验证发现COMP基因通过调控肿瘤微环境（如WNT/PI3K-AKT通路）促进PCa进展，可作为诊断和复发预测的双效生物标志物。该研究为PCa个体化治疗提供了新靶点，发表于《npj Digital Medicine》。

　　

前列腺癌(PCa)是男性泌尿系统最常见的恶性肿瘤，尽管根治性手术和放疗技术不断进步，仍有20-60%患者在治疗后十年内出现生化复发(BCR)——即前列腺特异性抗原(PSA)水平异常升高。目前PSA检测虽广泛应用，但存在假阳性率高、与复发非特异性相关等局限，亟需更精准的预测工具。

上海某生物技术公司（第一作者单位）的研究团队通过整合TCGA-PRAD和GSE116918数据集，采用加权基因共表达网络分析(WGCNA)锁定16个BCR关键基因。研究发现这些基因富集于细胞外基质(ECM)受体互作、PI3K-AKT等通路，并通过非负矩阵分解(NMF)聚类将患者分为预后差异显著的亚群（cluster 2患者无进展生存期更差）。团队创新性地构建了多算法融合的诊断模型（LASSO+LDA组合最优，验证集AUC 0.764-0.897）和BCR预后模型（风险组间HR显著），其中软骨寡聚基质蛋白(COMP)被XGBoost算法和分子对接实验证实为关键调控因子——其高表达不仅促进PCa细胞迁移侵袭（Transwell实验验证），在裸鼠模型中还显著加速肿瘤生长和肺转移（荧光成像显示肺信号增强）。

关键技术包括：1) WGCNA模块分析筛选BCR相关基因；2) NMF聚类划分患者亚型；3) XCELL算法评估免疫浸润；4) 分子对接预测COMP与临床药物（如比卡鲁胺）结合活性；5) 60例临床样本免疫组化验证。

主要结果

BCR相关基因鉴定：WGCNA分析显示粉色模块基因与BCR最相关（含162个基因），其中16个在复发组显著高表达且与不良预后相关，如促纤维化因子CTHRC1和免疫调节因子TREM2。

功能与聚类分析：BCR基因显著富集于EMT（上皮-间质转化）和雌激素受体激活通路。NMF聚类将患者分为两组，cluster 2患者更易出现晚期病理分期（T3-4期占比高）和化疗耐药（比卡鲁胺IC50差异显著）。

诊断模型构建：13个基因（如COMP、FAP）构成的诊断模型在5个独立验证集中表现稳定，其中COMP的ROC曲线下面积(AUC)达0.82，提示其单独诊断价值。

预后机制探索：COMP通过增强CD4⁺记忆T细胞浸润和抑制RTK通路驱动复发，且与PD-1/PD-L1抑制剂疗效负相关（TIDE算法评分p<0.01）。

实验验证：siRNA敲低COMP使PC3细胞侵袭能力下降60%（Transwell实验），裸鼠模型肿瘤体积减少45%（p<0.001），免疫组化显示复发患者癌组织COMP表达量是非复发组的2.3倍。

该研究首次系统揭示了COMP通过调控肿瘤微环境促进PCa进展的机制，其构建的多组学预测模型为临床分层治疗提供了新工具。局限性在于样本量较小（70例TCGA数据），未来需扩大队列验证模型的普适性。这些发现不仅为PCa精准诊疗提供了分子靶点（如COMP抑制剂开发），也为人工智能驱动肿瘤研究树立了范式。