HER2低表达三阴性乳腺癌的表观遗传特征揭示免疫逃逸表型的关键机制

本研究针对HER2低表达三阴性乳腺癌(TNBC)的分子特征展开多组学分析，通过整合基因组、表观组、转录组和蛋白组数据，首次系统揭示了该亚型独特的免疫逃逸机制。研究发现HER2-low TNBC存在HLA基因高甲基化、免疫相关通路抑制及肿瘤微环境(TME)中免疫细胞浸润减少等特征，并鉴定出SPIB等5个基因组成的预后标志物。该成果为TNBC精准分型及免疫治疗策略优化提供了重要理论依据，发表于《npj Precision Oncology》。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，长期以来面临治疗靶点匮乏的困境。尽管新型抗体偶联药物(ADC)在HER2低表达乳腺癌中展现出疗效，但HER2-low TNBC的生物学特性仍属未知领域。更令人困惑的是，临床观察发现HER2-low TNBC患者对新辅助化疗(NAC)的反应率显著低于HER2-zero患者，这暗示两者可能存在本质的生物学差异。

美国杜克大学(Duke University)等机构的研究人员开展了一项开创性研究，通过整合来自TCGA、SCAN-B和I-SPY2等四大队列的506例TNBC样本，首次从多组学角度揭示了HER2-low TNBC独特的免疫逃逸表型。研究发现该亚型通过表观遗传沉默HLA基因和免疫激活通路，构建了抑制性的肿瘤微环境，相关成果发表在《npj Precision Oncology》上。

研究采用四项关键技术：1)全外显子测序分析95例TCGA样本的肿瘤突变负荷(TMB)和ERBB2基因状态；2)全基因组DNA甲基化检测鉴定5287个差异甲基化位点(DMS)；3)RNA测序进行通路富集和免疫细胞反卷积分析；4)开发预后模型验证五基因标志物(SPIB、SH3KBP1、HLA-G、BIRC3和VCAM1)的临床价值。

基因组特征与HER2激活

全外显子测序显示HER2-low TNBC具有显著更低的TMB(P=0.02)和ERBB2基因杂合缺失频率(14% vs 35%)。蛋白组数据证实HER2-low肿瘤中HER2蛋白(log₂FC=0.21)及其磷酸化形式(pHER2-Y1248)表达更高，提示存在功能性HER2信号激活。

表观遗传调控特征

DNA甲基化分析发现HER2-low肿瘤存在6p21.32区域4357个高甲基化位点，该区域富集HLA I/II类基因。UCSC基因组浏览器显示这些位点主要位于转录活性区域，与HLA基因表达下调形成表观遗传-转录组关联。

免疫微环境特征

xCell算法分析揭示HER2-low TME中CD8⁺中央记忆T细胞、M1型巨噬细胞等11类免疫细胞显著减少。转录组数据证实免疫激活通路(如T细胞受体信号)在HER2-low肿瘤中系统性下调，与高甲基化区域的功能预测一致。

临床转化价值

研究鉴定的五基因标志物可独立预测患者无复发生存(HR=0.52)和总生存(HR=0.36)。该发现不仅解释了HER2-low TNBC对NAC反应差的机制，更为重要的是，提示这类患者可能对免疫检查点抑制剂反应不佳，而更适合ADC靶向治疗。

这项研究首次确立了HER2-low TNBC作为具有独特免疫逃逸表型的分子亚型，其发现具有三重意义：1)为TNBC精准分型提供了表观遗传学依据；2)揭示了免疫治疗耐药的新机制；3)提出的五基因标志物可指导临床治疗决策。随着T-DXd等ADC药物在HER2-low乳腺癌中的应用拓展，该研究将为TNBC个体化治疗策略的制定提供重要科学依据。