血浆tRNA衍生小RNA i-tRF-15:31-Lys-CTT-1作为肺动脉高压诊断和预后的新型生物标志物

肺动脉高压（PAH）的早期诊断和风险分层面临重大挑战。为解决这一问题，中南大学湘雅二医院心血管内科团队通过队列研究，发现血浆tRNA衍生小RNA（tsRNA）i-tRF-15:31-Lys-CTT-1在PAH患者中显著降低，其诊断效能AUC达0.90（发现队列）和0.81（验证队列），且低水平与不良预后显著相关（HR=0.08）。该研究为PAH提供了非侵入性生物标志物，显著提升了REVEAL 2.0风险模型的预测精度（AUC从0.67提升至0.75），具有重要临床转化价值。

肺动脉高压（PAH）是一种以肺血管进行性重塑为特征的致命性疾病，患者五年生存率仅约60%。目前诊断依赖有创的右心导管检查，而临床常用的NT-proBNP等生物标志物缺乏特异性，犹如"雾里看花"。更棘手的是，约20%患者确诊时已进展至晚期，错过了最佳治疗窗口。这种"诊断滞后、预后难测"的困境，亟需找到能穿透疾病迷雾的"分子探针"。

中南大学湘雅二医院心血管内科团队将目光投向了tRNA衍生小RNA（tsRNA）——一类长度15-50核苷酸的非编码RNA。这些曾被视作"分子垃圾"的小片段，近年被发现如同"基因调控的微调旋钮"，在癌症和神经退行性疾病中展现诊断潜力。研究人员假设：特定tsRNA可能成为PAH的"分子指纹"。

研究采用"双队列验证"策略：发现队列纳入141例特发性PAH（IPAH）患者和50例对照，验证队列扩展至254例多亚型PAH患者和70例对照。通过小RNA测序锁定候选分子后，使用实时定量PCR（qPCR）量化血浆tsRNA水平，结合REVEAL 2.0风险评分和长达5.1年的随访，揭示了i-tRF-15:31-Lys-CTT-1的临床价值。

3.1 队列 demographics

两组PAH患者中位年龄36-41岁，女性占比63-66%，REVEAL 2.0评分中位数6-7分。值得注意的是，先天性心脏病相关PAH（CHD-PAH）占验证队列48.4%，为研究添加了病因异质性维度。

3.2 i-tRF-15:31-Lys-CTT-1与PAH严重程度相关

在候选tsRNA中，i-tRF-15:31-Lys-CTT-1展现最显著变化（P<0.0001），其水平随REVEAL风险升高而梯度下降。尤为关键的是，在IPAH、遗传性PAH（HPAH）和CHD-PAH亚组中均保持诊断效力，但在药物/毒素诱导PAH中失效，暗示其机制特异性。

3.3 候选血浆生物标志物的诊断性能

该分子诊断IPAH的AUC达0.90（灵敏度95%，特异性85%），验证队列中虽降至0.81，但对HPAH的诊断AUC逆势升至0.85，展现优异亚型区分能力。多因素分析证实其独立性（OR=0.004，P<0.001）。

3.4 i-tRF-15:CTT-1预测临床事件

随访发现，最低四分位数组患者事件风险是最高组的12.5倍（HR=0.08）。当整合至REVEAL 2.0模型时，预测AUC从0.67跃升至0.75（P<0.0001），相当于给传统评分装上了"分子雷达"。

3.5 i-tRF-15:31-Lys-CTT-1的主要来源

原位杂交显示，PAH患者肺组织中该tsRNA信号强度显著降低，动物模型进一步证实其与肺血管中膜增厚呈负相关（R²=0.76），提示其可能直接参与血管重塑调控。

这项研究犹如打开PAH诊疗的"新视窗"：i-tRF-15:31-Lys-CTT-1不仅可作为无创诊断的"液体活检"靶标，其水平变化更能动态反映血管重构进程。特别值得注意的是，该标志物在已接受靶向药物治疗的患者中仍保持判别力，规避了"治疗干扰"的常见陷阱。其机制可能涉及缺氧条件下tsRNA酶切异常或金属调节转录因子1（MTF-1）等靶基因的调控紊乱，这为后续PAH靶向治疗提供了新思路。

研究的创新性在于首次建立tsRNA与PAH的"分子桥梁"，但仍有局限：D/T-PAH亚组的阴性结果提示病因异质性影响，而U6内参的单一使用可能引入偏差。未来需通过多中心研究和机制探索，将这一"分子标尺"真正转化为临床利器。