外泌体递送表没食子儿茶素没食子酸酯通过调控细胞因子和凋亡通路缓解银屑病症状的创新疗法

本研究针对银屑病现有疗法疗效不足、副作用大等问题，开发了基于外泌体(EXO)递送表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)的新型纳米疗法。研究人员通过构建EGCG纳米颗粒(EGN)并负载于间充质干细胞(MSCs)来源外泌体(EGN-Exo)，在咪喹莫特诱导的银屑病大鼠模型中证实其能显著下调IL-6、NF-κB和CDC25B等促炎因子，上调IL-4和Bcl-2等抗炎抗凋亡因子，并通过流式细胞术和组织病理学验证其治疗效果优于单独使用MSCs、外泌体或EGN。该研究为银屑病靶向治疗提供了新策略。

　　

银屑病作为一种慢性炎症性皮肤病，影响着全球约1-3%的人口，其典型特征包括角质形成细胞异常增殖和免疫细胞浸润。目前临床治疗面临三大困境：传统免疫抑制剂如甲氨蝶呤(MTX)具有肝毒性等严重副作用；生物制剂价格昂贵且可能产生耐药性；现有疗法难以同时调控炎症和细胞凋亡两大关键病理环节。更棘手的是，银屑病病灶中NF-κB通路的持续激活会促进IL-17、TNF-α等促炎因子释放，而CDC25B的过度表达又加速角质形成细胞异常增殖，形成恶性循环。如何打破这种"炎症-增殖"的恶性循环，成为当前研究的重要挑战。

针对这一难题，埃及国家研究中心激素研究所和现代科学与艺术十月大学的研究团队在《Scientific Reports》发表了一项创新性研究。他们巧妙地将天然抗氧化剂表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)与间充质干细胞(MSCs)来源的外泌体(EXO)相结合，开发出EGCG纳米颗粒负载的外泌体(EGN-Exo)递送系统。研究人员采用离子凝胶法制备EGCG纳米颗粒(EGN)，通过超速离心法分离MSCs外泌体，并采用高浓度孵育法实现EGN的高效装载。在咪喹莫特诱导的银屑病大鼠模型中，通过ELISA、流式细胞术、组织病理学等多维度评估治疗效果。

【主要技术方法】

研究团队首先从Wistar大鼠骨髓中分离培养MSCs，通过流式细胞术鉴定CD105⁺CD73⁺CD34^-CD14^-的细胞群。采用超速离心法(100,000×g)分离外泌体，透射电镜(TEM)和动态光散射(DLS)表征显示外泌体平均粒径78.1nm。通过离子凝胶法合成EGCG纳米颗粒(EGN)，粒径13.5nm，包封率85.34%。将EGN装载入外泌体形成EGN-Exo(96.7nm)后，体外释放实验显示48小时释放82.1%。建立30只雄性Wistar大鼠银屑病模型，随机分为阴性对照、阳性对照、MSCs治疗、EXO治疗、EGN治疗和EGN-Exo治疗6组，治疗7天后进行各项检测。

【研究结果】

1. 1.

   分离和表征干细胞（形态学和流式）和MSC衍生的外泌体（TEM和DLS）

   流式结果显示MSCs高表达CD105(92.2%)和CD73(86.5%)，低表达CD34(1.64%)和CD14(0.61%)。外泌体标志物CD63、CD9和HSP70表达均超过99%。TEM显示EGN、EXO和EGN-Exo的粒径分别为13.5nm、73.66nm和96.54nm，DLS结果与之吻合。

1. 1.

   体外释放

   EGN和EGN-Exo在48小时内分别释放99.5%和82.1%的EGCG，显示良好的缓释特性。

2. 2.

   注射治疗

   肉眼观察显示EGN-Exo治疗组皮肤损伤恢复最显著，接近阴性对照组。

3. 3.

   生化分析

   ELISA检测显示EGN-Exo治疗组IL-6水平从3.2降至1.3，IL-4从0.5升至0.9；Bax从2.9降至1.2，Bcl-2从0.3升至0.8；CDC25B从3.4降至1.5，NF-κB从2.1降至1.2，效果显著优于其他治疗组。

4. 4.

   全血细胞计数(CBC)

   EGN-Exo使白细胞从15,900/μL降至9,800/μL，辅助T细胞从78%降至45%，血小板从764,000/μL降至450,000/μL，接近正常水平。

5. 5.

   流式细胞术（凋亡分析）

   EGN-Exo使晚期凋亡细胞从49.6%降至3.31%，早期凋亡细胞从43.7%升至89.2%，效果最佳。

1. 1.

   病理学检测

   组织病理学显示EGN-Exo治疗组表皮和真皮结构恢复正常，角化不全和炎性浸润完全消失，效果显著优于其他组。

2. 2.

   免疫组化分析

   EGN-Exo治疗组TGF-β表达从强阳性转为阴性，表明炎症和纤维化得到有效控制。

【结论与意义】

该研究创新性地将EGCG的抗氧化抗炎特性与外泌体的靶向递送优势相结合，证实EGN-Exo能同时调控银屑病三大关键病理环节：通过抑制NF-κB通路减轻炎症；通过下调CDC25B抑制角质形成细胞异常增殖；通过调节Bcl-2/Bax平衡恢复正常凋亡过程。尤其值得注意的是，EGN-Exo对Th17细胞介导的IL-17/IL-23炎症轴具有显著抑制作用，这为治疗难治性银屑病提供了新思路。

从转化医学角度看，该研究有三大突破：首次证实外泌体可高效递送EGCG治疗银屑病；建立了同时靶向炎症和凋亡的双重调控策略；所用材料生物相容性好，避免了传统纳米载体的毒性问题。虽然目前仍存在动物模型与人体差异、长期安全性待验证等局限，但这项研究为开发银屑病新型靶向疗法奠定了重要基础，也为其他炎症性皮肤病的治疗提供了借鉴。