Avalglucosidase alfa治疗晚发型庞贝病的长期疗效与安全性：COMET试验145周扩展研究结果

本研究针对晚发型庞贝病(LOPD)患者长期治疗需求，通过COMET试验评估新型酶替代疗法avalglucosidase alfa的145周疗效与安全性。结果显示，持续接受avalglucosidase alfa治疗的患者在呼吸功能(FVC%、MIP、MEP)、运动功能(6MWT、HHD)等关键指标上保持稳定或持续改善，且安全性良好。该研究为LOPD的长期治疗提供了高质量循证依据，证实了avalglucosidase alfa的持久疗效。

　　

庞贝病是一种因酸性α-葡萄糖苷酶(GAA)缺乏导致的罕见遗传病，患者体内糖原无法正常分解而在肌肉中异常累积，引发进行性肌无力和呼吸功能障碍。其中晚发型庞贝病(LOPD)虽进展较慢，但长期会导致患者需要呼吸支持和行动辅助。虽然首个酶替代疗法alglucosidase alfa自2006年获批后改善了患者预后，但部分患者仍出现临床衰退或治疗反应不佳。为解决这一未满足的临床需求，研究人员开发了新一代重组人GAA——avalglucosidase alfa，其通过增加15倍的甘露糖-6-磷酸(M6P)含量，显著提高了细胞摄取效率。

杜克大学医学中心Priya S. Kishnani教授领衔的国际研究团队在《Journal of Neurology》发表了COMET试验的长期随访结果。这项多中心随机对照研究比较了avalglucosidase alfa与标准治疗的长期效果，145周数据显示新型疗法不仅保持了早期获得的临床改善，还展现出良好的长期安全性特征。这一发现为LOPD患者的长期管理提供了重要依据，证实了avalglucosidase alfa作为新一代酶替代疗法的持久价值。

研究采用随机双盲设计，100名初治LOPD患者先接受49周avalglucosidase alfa或alglucosidase alfa治疗，随后全部转为avalglucosidase alfa开放标签扩展治疗。主要评估指标包括直立位用力肺活量百分比(FVC%)、6分钟步行距离(6MWT)等呼吸和运动功能参数，同时监测安全性及免疫原性。研究采用混合效应模型分析纵向数据，处理缺失值问题。

研究结果显示，持续接受avalglucosidase alfa治疗145周的患者，呼吸功能参数保持稳定改善：FVC%预测值最小二乘均值(LS mean)增加1.38，最大吸气压(MIP%)和最大呼气压(MEP%)分别提升7.69和14.41。运动功能方面，6MWT步行距离增加20.65米，手持测力计(HHD)下肢复合评分提高177.22，快速运动功能测试(QMFT)总分增加4.27分。这些改善都伴随着生物标志物尿己糖四糖(HEX₄)和血清肌酸激酶(CK)的持续下降。

特别值得注意的是，从alglucosidase alfa转为avalglucosidase alfa治疗的患者，在96周avalglucosidase alfa治疗期间各项指标均保持稳定，FVC%预测值还有0.65的额外提升。安全性分析显示两组治疗相关不良事件发生率相近(avalglucosidase alfa组53% vs 转换组57%)，且抗药物抗体(ADA)滴度随时间推移呈下降趋势。

这项长期随访研究证实，avalglucosidase alfa能为LOPD患者提供持续稳定的临床获益。其创新的M6P修饰设计带来的高效细胞摄取，可能解释了为何转换治疗组也能保持病情稳定。研究结果支持将avalglucosidase alfa作为LOPD长期管理的优选方案，特别是对于那些对标准治疗反应不佳的患者。未来需要更多真实世界数据进一步验证这些发现，并探索最佳治疗持续时间。这项研究为罕见病长期治疗效果的评估提供了范例，展示了高质量随机对照试验结合长期扩展研究的设计价值。