综述：闭眼同源蛋白(EYS)：从分子到疾病的关联

这篇综述系统阐述了EYS基因在常染色体隐性视网膜色素变性(arRP)中的关键作用，聚焦其分子特征(含21个EGF样结构域和5个LamG结构域)、临床表型(全球患病率1.2%-23.5%)及治疗策略(反义寡核苷酸/碱基编辑)。作者团队通过分析人类视网膜EYS定位、高频变异位点，为开发靶向疗法提供了新视角。

　　

INTRODUCTION

视网膜色素变性(RP)作为遗传性视网膜疾病(IRDs)的代表，以进行性光感受器细胞死亡为特征。1857年Donders首次描述其典型症状：儿童期出现的夜盲、暗适应障碍和周边视野缺损。EYS基因突变导致的RP在全球呈现显著地域差异，日本人群中占比最高。

Human

定位于6q12染色体的EYS基因跨越2Mb区域，在视网膜光感受器细胞中表达4种转录本。其中两个长转录本(10,590bp的NM_001142800.2和10,653bp的NM_001292009.2)分别编码3,144和3,165个氨基酸的多结构域蛋白。这些蛋白包含N端21个表皮生长因子(EGF)样结构域和C端5个层粘连蛋白G(LamG)结构域，提示其可能参与细胞外基质相互作用。

Human retina, retinal organoids and Y79 retinoblastoma cells

Yu等学者使用针对EGF#11结构域的特异性抗体(NBP1-90038)，首次揭示EYS蛋白在人类视网膜中的精确定位——乙酰化α-微管蛋白标记的纤毛基底部及花生凝集素(PNA)标记的视锥细胞间。这种独特的空间分布暗示EYS可能参与光感受器细胞的结构维持。

GENETICS

gnomAD数据库显示EYS基因存在3,669个DNA变异，其中45%为错义突变。值得注意的是，日本患者中c.4957_4958del突变频率高达62.5%，而欧洲人群则以c.5925+1G>A为主。这些突变热点区域为基因编辑治疗提供了明确靶点。

CLINICAL PHENOTYPE

GRID数据显示EYS相关视网膜变性占全球IRDs的4.4%，仅次于ABCA4(24.8%)和USH2A(14.6%)。典型病例表现为相对保留的中心视力，但存在明显的视野进行性缩小。约15%患者呈现非典型锥杆细胞营养不良表型，这种临床异质性可能与不同转录本功能差异相关。

THERAPEUTIC STRATEGIES

针对EYS突变的反义寡核苷酸(ASO)可纠正剪接异常，而Prime Editing技术能精确修复c.5925+1G>A等高频突变。动物实验显示，腺相关病毒(AAV)介导的基因补充疗法可延缓rd6小鼠模型视网膜变性进程。这些突破为即将开展的临床试验奠定了理论基础。

CONCLUSIONS

EYS作为视网膜特异的细胞外基质蛋白，其不同亚型可能通过调控α-肌营养不良蛋白糖聚糖(α-DG)相互作用维持光感受器结构。尽管治疗研究取得进展，但EYS在非视网膜组织中的功能及其不同转录本的精确作用机制仍需深入探索。