皮肤NK/T细胞淋巴瘤的转录组学特征与肿瘤微环境异质性：原发部位决定分子分型

本研究针对皮肤受累的结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)临床鉴别难题，通过空间转录组技术首次揭示原发性(pcENKTL)与继发性(scENKTL)在干扰素信号通路、抗原呈递机制及免疫微环境构成的显著差异，发现M1巨噬细胞浸润与HLA高表达预示良好预后，为精准诊疗提供分子标志物。

在血液肿瘤领域，结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)因其高度侵袭性和治疗抵抗性被称为"亚洲特色肿瘤"。这种与EB病毒(EBV)密切相关的恶性肿瘤，在皮肤受累时呈现特殊临床困境：原发于皮肤的pcENKTL与继发皮肤浸润的scENKTL虽病理表现相似，但预后差异显著，传统方法却难以区分。更棘手的是，约30%患者对现有化疗方案无响应，而国际预后指数在此类淋巴瘤中完全失效。这种"同病不同命"的现象背后，究竟隐藏着怎样的分子密码？

韩国首尔峨山医学中心的研究团队在《Translational Oncology》发表的研究给出了突破性答案。研究人员采用GeoMx?数字空间转录组技术，对14例患者24个病灶区域进行高精度分子绘图，结合免疫组化验证，首次绘制出pcENKTL与scENKTL的分子图谱。关键技术包括：基于CD56/CD3标记的空间区域选择、全转录组测序(18,676个基因)、蛋白互作网络分析(STRING数据库)、CIBERSORT免疫细胞分型等。

转录组差异揭示分子分型

在CD56⁺肿瘤区域，pcENKTL呈现91个上调基因（如STAT1、CXCL9）和27个下调基因。关键发现是干扰素-γ信号通路(IFN-γ)和ZAP-70转位机制显著激活，而scENKTL则富集翻译延伸通路。特别值得注意的是，pcENKTL中HLA-DRB1表达量较scENKTL高68%（p<0.001），这解释了为何前者更易引发抗肿瘤免疫应答。

免疫微环境决定预后

CD3⁺免疫区域分析显示，pcENKTL富含髓系树突细胞(p=0.044)和M1型巨噬细胞(p=0.039)，而scENKTL则聚集中性粒细胞(p=0.030)和促瘤的M2型巨噬细胞(p=0.030)。一例生存超19年的pcENKTL患者展现出强烈的抗原呈递信号，其MHC II类分子相关通路富集度达正常56倍。

预后标志物精准锁定

在scENKTL中，生存期>2年者显著高表达HLA基因和CD8⁺记忆T细胞，而短期生存组则呈现癌症相关成纤维细胞标志物FAP升高4.2倍(p=0.018)。凋亡抑制因子BIRC5在进展期患者中过表达，与既往研究吻合。

这项研究首次从空间维度解析了ENKTL的异质性本质：pcENKTL具有"热肿瘤"特征——干扰素通路激活伴随强免疫应答，而scENKTL则呈现"冷肿瘤"表现——翻译亢进伴随免疫抑制。临床转化价值在于：①PD-L1高表达的pcENKTL可能受益于免疫检查点抑制剂 ②scENKTL患者可尝试靶向 nonsense-mediated decay通路的实验性治疗 ③M2/M1巨噬细胞比例可作为预后预测指标。该成果为这种罕见但致命的淋巴瘤提供了首个分子分型框架，标志着精准治疗时代的到来。