综述：根尖周炎中调控性细胞死亡的双重作用机制：从致病性破坏到治疗潜力

这篇综述系统阐述了调控性细胞死亡（RCD）在根尖周炎（AP）中的双刃剑效应。通过解析凋亡（Apoptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis）、焦亡（Pyroptosis）、泛凋亡（PANoptosis）、铁死亡（Ferroptosis）等RCD亚型的分子机制，揭示了病原微生物如何劫持RCD通路逃避免疫监视（如Enterococcus faecalis通过PI3K/Akt抑制caspase-3），同时强调宿主通过RCD清除病原体（如NLRP3炎症小体激活GSDMD介导的焦亡）。特别指出RIPK3/MLKL、caspase-1/11、GPX4等关键靶点在炎症-骨破坏平衡中的调控作用，为开发靶向RCD的AP治疗策略（如Necrostatin-1抑制坏死性凋亡）提供了理论依据。

　　

HISTORICAL EXPANSION OF REGULATED CELL DEATH MODALITIES

细胞死亡研究的历史演进可追溯至1842年Carl Vogt对蝌蚪变态过程中生理性细胞死亡的观察。1964年"程序性细胞死亡"（PCD）概念的提出标志着遗传调控机制的认知突破，1972年John Kerr定义的"凋亡"（Apoptosis）成为首个分子机制明确的RCD亚型。随着研究深入，2005年命名的坏死性凋亡（Necroptosis）和2001年发现的焦亡（Pyroptosis）拓展了炎症相关RCD的认知边界。2012年铁死亡（Ferroptosis）和2022年铜死亡（Cuproptosis）的发现，将代谢调控与RCD机制紧密关联。

MOLECULAR MECHANISMS OF REGULATED CELL DEATH

凋亡通过线粒体途径（BCL-2家族调控MOMP）和死亡受体途径（FADD/caspase-8介导DISC形成）执行。坏死性凋亡在caspase-8抑制时由RIPK3-MLKL磷酸化级联触发，导致质膜破裂释放DAMPs。焦亡通过经典（caspase-1/GSDMD）和非经典（caspase-4/5/11）途径激活，NLRP3炎症小体介导IL-1β/18成熟。泛凋亡整合多种RCD特征，ZBP1等传感器通过PANoptosome复合体协调 caspase-8/RIPK3等效应分子。铁死亡依赖铁代谢紊乱和GPX4抑制，通过脂质ROS积累引发细胞膜氧化损伤。

DESTRUCTION IN APICAL PERIODONTITIS

病原微生物通过调控RCD实现免疫逃逸与骨破坏的双重目的。Enterococcus faecalis通过浓度依赖性方式调控巨噬细胞凋亡：低浓度感染通过PI3K/Akt抑制caspase-3，高浓度则激活线粒体途径促凋亡。坏死性凋亡执行蛋白MLKL与巨噬细胞标记物CD68共定位，RIPK3抑制剂GSK'872可减轻60%炎症因子释放。焦亡通过NLRP3-AIM2炎症小体激活，促使RANKL上调加速破骨细胞分化。铁死亡通过NRF2/FSP1/ROS通路形成TNF-α自分泌环，抑制骨髓间充质干细胞成骨分化。

REPAIR IN APICAL PERIODONTITIS

适度RCD参与组织修复过程。根管治疗后，炎症介质减少促使根尖周病变中上皮细胞凋亡。辛伐他汀通过增强自噬（Beclin-1上调）保护成骨细胞。低氧环境下PINK1/Parkin介导的线粒体自噬（Mitophagy）激活可缓解骨吸收。焦亡在病变初期通过ASC蛋白促进成骨分化，NLRP6通过抑制NF-κB负调控炎症反应。miR-223通过靶向NLRP3抑制caspase-1活化，形成天然免疫检查点。

PROMISING THERAPEUTIC STRATEGIES

靶向RCD的治疗策略呈现多元化：①凋亡调控：BCL-2家族调节剂保护成骨细胞；②坏死性凋亡抑制：GSK'872阻断RIPK3-MLKL通路；③焦亡干预：VX765抑制caspase-1，MCC950靶向NLRP3；④铁死亡调控：Ferrostatin-1通过Keap1/Nrf2通路减轻脂质过氧化；⑤自噬调节：TFEB激活剂增强溶酶体清除功能。值得注意的是，人参皂苷Rb1通过抑制钙超载依赖性巨噬细胞焦亡，展现精准调控潜力。未来需开发针对根尖周局部递药系统，平衡抗菌与抗炎效应。