PARP7抑制通过稳定STAT1/STAT2缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎：揭示I型干扰素信号调控新机制

本研究揭示了PARP7通过单ADP-核糖基化修饰STAT1/STAT2并促进其自噬降解，从而抑制I型干扰素(IFN-I)信号通路的分子机制。研究人员发现PARP7抑制剂RBN-2397能恢复STAT1/STAT2稳定性，显著缓解小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)症状，为多发性硬化症治疗提供了新靶点。该成果发表于《Cell Reports》，阐明了ADP-核糖基化在免疫调控中的关键作用。

　　

在免疫防御与自身免疫疾病的微妙平衡中，I型干扰素(IFN-I)信号通路扮演着双刃剑的角色。这条通路既能抵御病原体入侵和抑制肿瘤生长，其异常激活又可能导致系统性红斑狼疮、多发性硬化症等自身免疫疾病。长期以来，科学家们一直在寻找精确调控这条通路的关键分子开关。近期，来自美国康奈尔大学化学与化学生物学系Jiashu Xu等研究者在《Cell Reports》发表的重要研究，揭示了PARP7（又称TiPARP）通过前所未有的分子机制调控IFN-I信号，为相关疾病治疗带来了新希望。

研究人员采用基因敲除、药理学抑制、蛋白质互作分析等技术手段，结合实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型，系统阐明了PARP7的免疫调控功能。通过构建PARP7基因敲除小鼠和MEF细胞系，结合特异性抑制剂RBN-2397处理，证实PARP7缺失或抑制可显著增强IFN-I信号通路活性。免疫共沉淀和体外酶活实验明确了PARP7对STAT1/STAT2的直接修饰作用，而免疫荧光技术则直观展示了PARP7-STAT1/STAT2-p62复合物的动态形成过程。

PARP7抑制增强IFN-I信号通路

研究发现PARP7缺失或抑制后，MEF细胞中STAT1/STAT2蛋白水平显著升高，其磷酸化形式(p-STAT1/p-STAT2)也随之增加。通过双链DNA(dsDNA)刺激实验证实，PARP7主要影响STAT1/STAT2稳定性而非TBK1磷酸化，提示其对IFN-I信号通路的直接调控作用。

PARP7催化STAT1/STAT2的ADP-核糖基化

生物素-NAD⁺标记实验显示，PARP7能特异性催化STAT1/STAT2的单ADP-核糖基化修饰。免疫共沉淀证实这种相互作用不依赖PARP7的催化活性，但修饰过程需要完整酶活中心(H532位点)。体外重组实验进一步验证了PARP7对STAT1/STAT2的直接修饰能力。

PARP7通过自噬途径降解STAT1/STAT2

研究发现PARP7能形成细胞质凝聚体，将STAT1/STAT2招募至这些特殊结构中。通过溶酶体抑制剂巴弗洛霉素A1(BafA1)处理实验，证实PARP7促进STAT1/STAT2通过自噬途径降解。机制上，PARP7催化产生的ADP-核糖基化修饰促进STAT1/STAT2泛素化，进而通过p62的UBA结构域将其靶向至自噬体。

PARP7抑制缓解EAE症状

在EAE模型中，PARP7基因敲除或RBN-2397处理显著减轻小鼠神经功能缺损评分。病理分析显示治疗组脊髓炎症浸润、小胶质细胞活化及髓鞘损伤明显减轻。血清学检测证实治疗组CXCL10和IFNβ水平升高，脊髓组织中STAT1/p-STAT1表达增加，与细胞实验结果一致。

这项研究首次阐明PARP7通过"ADP-核糖基化-泛素化-自噬降解"级联反应调控STAT1/STAT2蛋白稳定性的分子机制，为理解IFN-I信号通路的精细调控提供了新视角。特别值得注意的是，临床在研PARP7抑制剂RBN-2397在EAE模型中的显著疗效，为多发性硬化症治疗提供了全新策略。由于IFNβ已是临床治疗多发性硬化症的一线药物，该发现可能推动PARP7抑制剂作为替代或联合治疗方案的开发。此外，研究揭示的PARP7-p62-自噬轴可能成为多种免疫相关疾病的共同调控机制，具有广泛的转化医学价值。